继发性甲旁亢是慢性肾脏病(CKD)患者早期就可发生的严重并发症。传统的治疗无法使大多数患者达到继发性甲旁亢的治疗靶目标。

  甲状旁腺通过钙敏感受体(CaSR)感受细胞外钙水平而对甲状旁腺激素(PTH)分泌进行精细调节。拟钙剂(钙受体激动剂)cinacalcet与CaSR间的相互作用可增加受体对细胞外钙的敏感性,降低透析患者血PTH、钙和磷水平,美国和欧盟已批准其用于透析CKD患者。

   非透析CKD患者是否可接受cinacalcet治疗目前是一个热点问题。Nat Clin Pract Nephrol 5月27日在线发表了西班牙学者de Francisco和美国学者Coyne分别对此进行的评论。

  拟钙剂可有效降低PTH水平

  其低血钙等发生危险是可控的

   de Francisco教授认为,临床试验证据及约4年的临床实践经验证实了拟钙剂cinacalcet在透析患者中的有效性和可耐受性。

   一项已发表的cinacalcet在3~4期CKD患者中应用的Ⅱ期试验结果和一项Ⅲ期试验的初步结果表明,cinacalcet治疗可使患者平均血清PTH水平显著降低——达74%的患者血清PTH至少降低30%,而安慰剂对照组仅有28%的患者达到该效果,同时治疗组患者平均血清钙和磷水平维持在正常范围内。

  Cinacalcet降低血清钙水平的能力使人们开始担忧,3~4期CKD患者使用该制剂是否可导致低钙血症发生危险增加?尽管在Ⅲ期试验中,62%的患者出现连续2次血清钙低于2.1 mmol/L(8.4 mg/dl,如低钙血症),但这些患者一般均无症状,仅2%的患者因血清钙低而退出研究。此外,cinacalcet组与安慰剂组相比,与低钙血症强相关的不良事件发生率仅相差10%(41%对31%)。

  另外在上述试验中,虽然使用cinacalcet可使患者血清磷水平升高,并且可减少尿磷分泌,但在整个治疗过程中,患者平均血磷水平仍保持在KDOQI推荐范围之内。由于血磷水平升高与死亡率升高相关,因此,在这些患者中,应密切监测血磷水平。cinacalcet对血磷的影响在3~4期CKD患者和接受透析者之间存在差异,但其作用与PTH对有功能肾脏的磷酸盐尿作用是一致的,也与来自有残余肾功能的尿毒症大鼠的临床前证据一致。

   在临床实践中,如果cinacalcet对血清钙、磷水平产生影响,可以密切监测患者血清钙、磷水平改变的相关症状,特别是低钙血症。如果发生血钙降低,可以使用Vit D制剂及以钙为基础的磷结合剂等传统方法进行干预,以维持cinacalcet对PTH的有益作用。

   此外,在早期CKD患者使用cinacalcet治疗32周后的Ⅱ和Ⅲ期试验中,与安慰剂组平均估计肾小球滤过率分别降低6.6%和8.5%相比,cinacalcet组则分别降低7.3%和10.8%,这似乎提示cinacalcet对早期CKD患者的肾功能没有不良影响。

   因此,3~4期CKD患者使用cinacalcet有积极作用。

   拟钙剂的长期危险不容忽视

    其治疗继发性甲旁亢的益处尚待考证

   Coyne教授认为,一些临床试验显示,cinacalcet在非透析患者中仅中度有效,而需要密切监测及治疗的不良反应则很普遍。因此,该药长期危险不容忽视。但2006年美国肾脏病年会调查显示,55%肾脏病医师会给3~4期CKD患者处方cinacalcet。

   首先,在动物和人体内,CaSR的杂合功能获得性突变会导致低钙血症、高磷酸盐血症和PTH降低。在CKD时,使用cinacalcet也可诱使该种表型发生。而人体发生CaSR杂合功能获得性突变与肾结石、肾钙质沉积症、大脑钙化关系密切,特别是长期接受钙和Vit D治疗低钙血症者。

   钙受体激动剂引起CaSR过度激活可降低血清钙水平,但随之发生的总钙负荷改变未被重视。一项长期试验显示,在使用cinacalcet期间,25%的透析患者血清钙水平不低于2.6 mmol/L(≥10.4 mg/dl)。

   其次,发表的有关非透析患者使用cinacalcet的临床试验结果有限。三项试验中,仅规模最小的一项(共54例,治疗18周)发表。唯一有用的信息来自一项规模最大的研究(404例患者,2006年完成),其结果显示使用cinacalcet可达到疗效终点,但80%的患者发生低钙血症。

   在发表的研究中,48%的cinacalcet治疗者最低钙水平为1.6~1.9 mmol/L(6.5~7.6 mg/dl)。为治疗低钙血症,患者开始或持续口服补钙或者Vit D。因而人们不得不思考到底是哪种治疗降低了血清PTH水平。同时该研究还显示,cinacalcet在4周内导致绝大多数患者发生高磷酸盐血症[≥1.5 mmol/L(≥4.7 mg/dl)]。

   第三,近端小管CaSR受体激活和血清PTH降低均可抑制近端小管1α-羟化酶活性,因而cinacalcet可能加重骨化三醇缺乏。透析起始时骨化三醇缺乏的严重程度与死亡率呈强正相关。在cinacalcet配对研究中,患者血清骨化三醇基础水平降低,且在治疗期间维持稳定。

   针对cinacalcet在3~4期CKD患者中的研究所暴露出相对较差的疗效与安全性及需关注的不良反应,肾脏病医师只有在将cinacalcet作为治疗继发性甲旁亢的Vit D和磷结合剂的辅助药物时,才可谨慎使用,并同时要求透析患者有很好的依从性。

    CKD继发性甲旁亢发病机制