以免疫细胞为靶点的药物
Ocrelizuma 人源化抗CD20单抗。一项纳入237例类风湿关节炎(RA)患者、为期72周的Ⅱ期临床试验显示,Ocrelizumab 200 mg(第1、15天输注)或单次不同剂量(400 mg、1000 mg、1500 mg和2000 mg)对RA均有较好疗效,且免疫原性低,24周时达美国风湿病学会(ACR)临床改善至少20%、50%和70%标准(ACR20、50和70)的患者比例分别为49%、27%和14%[甲氨蝶呤(MTX)为34%、9%和3%],这表明对RA患者单次注射即可有效去除B细胞。
Ofatumumab 人源化抗CD20单抗。一项Ⅱ期临床研究表明,Ofatumumab对RA有效,且对部分利妥昔无效患者也有治疗作用。
TRU015 针对CD20的新型小分子药物。Ⅱ期临床试验提示,与其他药物相比,TRU015可使更多RA患者达到ACR20,但很少患者能达到ACR70。
阿巴西普 选择性T细胞共刺激调节剂。美国学者报告,对MTX疗效欠佳、且未使用过生物制剂的RA患者,阿巴西普治疗第1及3年达28个关节疾病活动性评分(DAS28)缓解的比率分别为25.4%和35.6%,早期RA(病程≤2年)患者第3年有46.0%达DAS28缓解,提示早期治疗缓解率高。
依帕珠单抗 抗CD22单抗。美国食品与药物管理局(FDA)批准该药用于中重度系统性红斑狼疮治疗。
贝利单抗 抑制B细胞刺激因子(BLyS)的人源化单抗。一项用贝利单抗治疗系统性红斑狼疮3年的研究表明,血清多种自身抗体阳性患者的疾病活动度持续下降,复发率降低;但另一项临床研究提示,与去除B细胞的药物相比,其疗效不佳。
Atacicept BLyS抑制剂。能显著改善系统性红斑狼疮患者病情,降低抗体水平。
治疗类风湿关节炎的生物制剂
包括抑制细胞因子的单克隆抗体、可溶性受体、受体抗体和拮抗剂及激酶抑制剂。
PEG-Fab:聚乙二醇与抗TNFα抗体Fab抗原结合区的融合蛋白;Atacicept:可溶性B 淋巴细胞刺激因子受体TACI与免疫球蛋白的重组融合蛋白;STAT:信号转导子和转录激活子;IKK:核因子κB(NFκB)抑制物激酶。
酶抑制剂
JAK(一类非受体酪氨酸激酶家族)-3抑制剂 荷兰学者将254例RA患者随机分为安慰剂组、JAK-3抑制剂5 mg、15 mg和30 mg口服治疗组,其中30 mg组患者达ACR20、50和70的比例分别为77%、51%和8%,安慰剂组则为29%、6%和3%。药物副作用主要为致中性粒细胞减少,可逆性肌酐增高,机会感染增多。
Syk(脾脏酪氨酸激酶)抑制剂 Ⅱ期临床试验结果表明,189例RA患者服用Syk抑制剂(150 mg /天)12周时达ACR20、50和70的比例分别为72%、57%和40%,安慰剂组则为38%、19%和4%。其疗效和副作用与剂量有关。
Febuxostat 非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂。Ⅲ期临床试验提示,Febuxostat比别嘌呤醇降尿酸作用更强,可控制97%痛风患者的急性发作,用药超过6个月的患者中有54%痛风石缩小,严重不良反应少。
细胞因子拮抗剂
英夫利西(IFX) 肿瘤坏死因子(TNF)α拮抗剂。荷兰学者完成的5年临床研究表明,IFX联合MTX治疗早期RA起效最快,效果最好。因此,对存在高危因素[如抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体阳性等]的RA早期患者,应尽早使用TNFα拮抗剂+MTX治疗。
此外,IFX对难治性肠白塞病、巨细胞动脉炎、韦格纳肉芽肿、结节病等有一定疗效。
Certolizumab pegol(CZP) 新型TNFα拮抗剂。奥地利学者研究发现,与安慰剂+MTX相比,CZP+MTX可显著改善RA患者病情,并抑制骨破坏进展。患者总体耐受性好,药物副作用少,但有5 例患者出现结核感染。
贝克(Baker)等的Ⅲ期临床研究发现,CZP可改善克罗恩病患者临床症状且可维持缓解,疗效持续时间与C反应蛋白(CRP)水平无关,单用CZP与联合使用免疫抑制剂在临床疗效方面无差异,早期使用CZP可能效果更好,CZP对使用IFX无效者仍然有效。
Golimumab(GLM) 新型TNFα拮抗剂。一项Ⅱ期临床研究表明,皮下注射GLM 50~100 mg/月并联用MTX治疗活动期RA 一年,患者DAS28可获持续改善。患者外周血中E选择素、白介素-18(IL-18)、血清淀粉样蛋白A(SAA)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平下降可预测GLM治疗RA的效果。
一项Ⅲ期临床试验比较了MTX+安慰剂、GLM(100 mg/月)+安慰剂、GLM(50 mg/月)+MTX、GLM(100 mg/月)+MTX治疗对MTX耐药的活动期RA患者的疗效,14周时达ACR20的患者比例分别为33.1%、44.4%(P=0.059)、55.1%(P=0.001)和56.2%(P<0.001),严重副作用发生率为2.3%、3.8%、5.6%和9.0%,严重感染发生率为0.8%、0.8%、2.2%和5.6%。
一项为期24周的研究发现,GLM对强直性脊柱炎同样有效,且患者耐受性好。
与已上市的3种TNFα拮抗剂(英夫利西、依那西普、阿达木)相比,CZP与GLM在疗效和副作用方面并无优势,但增加了药物种类和药物间相互转换的选择。
Tocilizumab 人源化抗IL-6受体抗体。临床研究表明,tocilizumab 4 mg/kg及8 mg/kg(4周1次)单独或联合MTX治疗RA,患者ACR 20、50和70改善率及DAS28缓解率均优于单独使用MTX。其中使用8 mg/kg 24周时,患者ACR 20、50和70改善率为70%、44%和28%,分别显著高于MTX组的53%、34%和15%(P<0.01)。此外,tocilizumab还有阻止骨破坏的作用,副作用并未显著增加。
日本一项单用tocilizumab 5年的研究结果提示,患者ACR 20、50和70改善率分别为84%、69.1%、43.6%,DAS28<2.6的患者达55. 3%。
Denosumab 抑制细胞核因子κB受体活化因子配体(RANKL)的全人源化单抗。Denosumab治疗RA的临床研究显示,患者手关节骨矿物质沉积及骨密度增加,手骨侵蚀进展发生率降低。
阿那白滞素 IL-1受体拮抗剂,对糖皮质激素疗效欠佳的全身性幼年特发性关节炎(JIA)有效。
Ustekinumab 人源化抗IL-12/23单抗。Ⅱ期临床试验显示,Ustekinumab可减轻银屑病关节炎患者的关节炎症状、体征及银屑病皮损。
最近研究表明,Ustekinumab 对中重度克罗恩病、尤其是IFX效果不佳者也有效。
Tanezumab 以神经生长因子为靶点的人源化单抗。Ⅱ期临床试验提示,它可有效减轻膝骨关节炎患者中重度慢性疼痛。
Arcalyst IL-1受体拮抗剂。关于痛风患者的Ⅱ期临床试验结果表明,每周注射一次、持续12周,Arcalyst治疗组14.6%的患者仅有一次复发,而安慰剂组45.2%的患者至少复发一次,多次发作常见。
遗传易感基因新发现
系统性红斑狼疮(SLE) 北美SLE多中心研究证实,SLE与位于6p21的 HLA及7q32 的IRF5两个基因相关,并发现了4个新位点:16p11.2 (ITGAM)、11p15.5 (KIAA1542)、3p14.3(PXK) 和1q25.1(rs10798269)。
格雷厄姆(Graham)等发现了另一个与SLE相关的新基因——TNFAIP3,穆森(Musone)等进一步证实了该新基因,并发现了其上与SLE相关的一些多态性标记位点(rs13192841、rs2230926和rs6922466)。
强直性脊柱炎(AS) 研究发现ARTS1、HLA-B27、IL-23R及 IL-1A基因上的变异与AS易感性相关。
与单个等位基因相比,基因间的相互作用与AS易感性更密切。
类风湿关节炎(RA) 研究提示,抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体阳性患者与PTPNT22和TNFAIP3基因高度相关,且在不同种族间存在差异。
RA治疗新建议
2008年6月5日,美国风湿病学会(ACR)基于循证医学证据,对常用非生物和生物制剂治疗RA的适应证、禁忌证、安全性监测及预防接种提出了新建议,并对使用生物制剂患者的结核病筛查进行了详细说明。
新建议对我国医师治疗RA患者有一定参考价值,但医师要根据我国国情及患者病情制订个体化治疗方案,如我国乙肝病毒携带率、结核菌素试验阳性率远高于西方国家,应在ACR建议基础上摸索制订出适合我国的建议或指南。