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在第9个男性健康日(2008年10月28日)来临前夕,拜耳医药保健有限公司在北京举办了男性健康专家论坛,邀请国内外男性健康领域专家共同探讨了男性勃起功能障碍(ED)、雄激素缺乏与代谢综合征的关系及其对男性健康的影响。
拜耳公司负责临床医学研究工作的诺伊泽(Neuser)博士首先介绍了两项最新研究,这两项研究均探讨了伐地那非每日用药或按需用药治疗ED的疗效。
REINVENT研究
NSRP术后ED治疗研究现状
对于术后预期生存时间大于10年的前列腺癌患者,保留双侧神经的前列腺切除术(NSRP)是治疗金标准,但ED和尿失禁是NSRP术后最常出现的并发症。研究表明,NSRP后最大程度地恢复勃起功能可能需要长达4年时间。
5-磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂是治疗ED的有效口服药物。2003年帕德马-内森(Padma-Nathan)等进行的一项研究采用西地那非50 mg或100 mg治疗NSRP术后患者,结果显示,术后48周,西地那非治疗组患者中27%(14/51例)恢复自发勃起,安慰剂组仅为4%(1/25例)。2008年班诺夫斯基(Bannowsky)等对小剂量西地那非(25 mg)对NSRP术后患者勃起改善情况进行的研究表明,小剂量西地那非同样能显著改善NSRP术后患者勃起功能。
尽管以上研究相继得出阳性结果,但仍存在局限性。如Padma-Nathan等的研究样本量小 (76例),为单中心研究,没有对比每晚使用和按需使用PDE-5抑制剂的疗效。Bannowsky等的研究同样样本量较小,仅在手术水平卓越的单中心开展,并没有反映世界范围内的泌尿外科水平,没有安慰剂对照,此外该研究中95%的患者在导尿管取出后即有夜间勃起,这并不是通常的泌尿外科术后典型状态。
REINVENT研究设计
鉴于目前PDE-5抑制剂治疗NSRP术后ED研究存在的诸多局限性。蒙特斯(Montorsi)等开展了REINVENT研究。这是一项随机、双盲、双模拟、多中心平行对照研究。包括欧洲、加拿大、南非和美国在内的87个中心参与该项研究。入组患者接受双侧NSRP术后马上(14天内)使用伐地那非(艾力达):每晚或按需服用,设安慰剂对照组,研究设计见图1。
主要研究终点
经9个月双盲治疗加上1~2个月单盲治疗后,国际勃起功能指数( IIEF) 的勃起功能( EF) (IIEF-EF)评分≥22分的比例(%)。
次要研究终点
通过每例患者性交成功率[阴茎插入成功率(SEP2)和完成性交成功率(SEP3)],IIEF-EF评分 ≥17、≥22、≥26的比例,IIEF总分以及在选定点阴茎硬度测量(RigiScan),评估勃起功能衡量。
通过流调用抑郁自评量表(CES-D)和杜克健康问卷评估生活质量。
此外还测定血管生物标志物以及松弛和拉伸的阴茎长度等。
REINVENT研究共纳入997例患者,对其中628例随机分组,最终423例完成研究。患者平均年龄57.1岁,基线IIEF-EF评分为28.5。
双盲期治疗结果
经过9个月的双盲期治疗,与安慰剂组相比,伐地那非按需服用组IIEF-EF评分≥22分的患者比例显著更高(P≤0.0001),按需服用组中 IIEF-EF评分≥22分的患者比例远远高于每晚服用组(P=0.0065,图2)。在整个双盲治疗期,按需服用组SEP3的每例患者平均成功率远远高于安慰剂组(P<0.0001),每晚服用组SEP3的每例患者平均成功率也远远高于安慰剂组(P=0.0344)。
单盲安慰剂洗脱期结果
在2个月的洗脱期(LOCF)末尾,没有观察到主要疗效变化。各组间IIEF-EF评分≥22分的患者比例没有统计学差异;IIEF-EF评分≥17分或≥26分的患者比例,各组间没有明显差异;SEP3每例患者平均成功率,各组间没有明显差异。
开放期研究结果
无论患者原来在哪个治疗组,IIEFF-EF评分≥22分的患者比例没有显著差异(图3)。经两个月的按需服用艾力达治疗,SEP3平均每例患者成功率达到了近60%。各组间没有显著差异。
不良反应
各治疗组之间因不良反应退出的比例没有显著差异,大部分的不良反应是头痛、面色潮红和鼻咽黏膜充血。
小结
REINVENT研究是迄今为止应用PDE-5抑制剂治疗NSRP术后ED设计最好的研究,该研究具有严格的设计和对照,样本量大,反映了现实中大多数接受NSRP手术的患者状况。在该研究中未观察到的疗效变化是:9个月治疗期+2个月洗脱期,艾力达每晚使用并未显示比按需服用更好疗效。艾力达按需服用对这种“相当难治的”ED显示出良好疗效,艾力达按需服用在NSRP术后早期就被观察到有很好的疗效,这些发现支持“前列腺切除术后的ED治疗方案”应转向按需服用PDE-5抑制剂。
RESTORE研究
RESTORE研究是另一项前瞻性、随机双盲、平行对照、多中心研究,评估了轻度或轻至中度ED患者应用伐地那非(10 mg)每日一次12周、24周及按需服用24周的疗效,目的是明确与伐地那非按需服用相比,每日服用是否会带来额外的临床获益。该研究在土耳其8个中心进行,治疗后1个月进行EF 评分,研究设计见图4。
主要终点
校正后的IIEF-EF 评分:每日一次治疗24周组在28周评估;每日一次治疗12周组在16周评估;按需服用治疗24周组在28周评估。
次要终点
从开始治疗到12周或24周时IIEF-EF评分的变化;在治疗期最终12周或24周时的IIEF-EF评分;研究最终勃起功能正常的患者比例(IIEF-EF评分26分);SEP2 和 SEP3;16周或18周评估中,6项治疗满意评分的基线变化。
该研究共入组279例患者,236例被随机分组,最终198完成研究。三组患者基线特征无差异。
研究结果
三个治疗组在EF评分(图5)及全部次要疗效终点上无显著差异。在停止治疗后,每晚服用与按需服用相比没有额外改善勃起功能的作用。在治疗期间,每晚服用与按需服用相比疗效无显著差异。按需服用组不良反应事件与其他研究相似。与按需服用相比, 每日服用组的不良反应发生率尽管略微升高,但总体上与按需服用是相似的。
(小田 整理)
图1 REINVENT研究设计
图2 双盲期治疗后,各组IIEF-EF评分≥22的患者比例
图3 开放期治疗后,各组IIEF-EF评分≥22的患者比例
图4 RESTORE研究设计
图5 三组主要疗效终点变化 |
