在会议现场，记者欣喜地看到，与《循环周刊》合作开办美国华人糖尿病学会（CADA）专栏的众多CADA专家活跃在本届ADA会议的学术舞台上，本报特邀CADA专家撰稿，从独特视角来解读ADA会议。
本文作者殷峻及叶建平教授将以他们在本届会议上汇报的工作为主线，兼顾其他实验室的研究成果，简要叙述本年度胰岛素抵抗研究的新进展，让您零距离了解这一大会的热点话题。
缺氧反应：脂肪组织慢性炎症的起源
缺氧与慢性炎症
众所周知，肥胖状态下的脂肪组织存在慢性炎症，这种炎症是导致脂肪功能及全身代谢紊乱的关键诱因。包括巨噬细胞浸润、脂肪细胞坏死、内质网应激、游离脂肪酸和甘油二酯等在内的多种学说试图解释上述炎症的起因，且大量相关研究也在本届ADA年会上被报道。然而，这些学说存在共同的缺陷，即难以解释它们在脂肪组织中的发生原因。因此，目前对脂肪组织慢性炎症的起因，仍缺乏公认的机制。
自2007年笔者率先报道了肥胖小鼠体内脂肪组织氧分压降低，缺氧反应导致慢性炎症和脂联素减少后，脂肪缺氧及其对脂肪组织功能和血管形成的影响，就成为了肥胖和胰岛素抵抗研究领域的新热点。
笔者根据自己的实验结果结合大量相关文献，提出了一个以脂肪组织缺氧反应为中心的系统学说，以解释肥胖中慢性炎症的起源 （图）。
图 肥胖过程中脂肪组织缺氧造成胰岛素抵抗的机制
缺氧与肿瘤
缺氧原本是肿瘤研究领域一个经久不衰的议题。肿瘤组织缺氧刺激血管增生导致肿瘤恶性增殖，一直被视为实体瘤发展的关键机制之一。
笔者研究表明，脂肪组织在肥胖过程中急剧扩张类似肿瘤发生，同样存在缺氧反应。在此条件刺激下，血管增生导致脂肪组织进一步扩张。上述机制一经发表很快就被肥胖和糖尿病研究同行接受。本届ADA年会的礼来奖（即杰出科学成就奖）得主西利（Seeley）教授在获奖报告中也着重介绍了这一观点。
肥胖患者的肿瘤发病率有所升高，其原因至今众说纷纭。Seeley教授认为，肥胖患者血管增生旺盛，为肿瘤发生提供了病理基础，且应用脂肪组织特异性抗血管增生药物治疗后，可在动物实验中完全逆转高脂饲料诱导的肥胖。
缺氧与胰岛素抵抗
笔者研究发现，脂肪组织缺氧可通过刺激血管增生进一步导致肥胖，与此同时，缺氧本身也可抑制脂肪组织，引发脂肪组织代谢及内分泌功能紊乱（图）。缺氧的这一双向调节作用使其在代谢综合征的发生发展中扮演至关重要的角色。
缺氧能完全阻断脂肪细胞的胰岛素信号通路，使胰岛素受体和胰岛素受体底物1（IRS-1）降解，抑制胰岛素刺激的葡萄糖摄取。有趣的是，这一作用仅限于脂肪细胞，在缺氧状态下的骨骼肌和胰岛β细胞中并未观察到类似现象。从脂代谢角度而言，脂肪缺氧首先抑制脂肪细胞对游离脂肪酸（FFA）的摄取，进而促进脂肪分解，释放FFA，造成高游离脂肪酸血症，最终导致脂肪细胞凋亡和坏死，诱导巨噬细胞浸入脂肪组织清理细胞残骸（图），形成众所周知的慢性炎症。
脂肪组织缺氧一方面刺激血管增生以提高氧供，另一方面阻止脂肪合成，促进其分解。在肥胖患者中，若前者占主导地位，患者在体重继续增加的同时，不发生胰岛素抵抗；若后者占主导地位，体重虽停止增长，但患者会面临较严重的胰岛素抵抗。
S6K1：胰岛素抵抗分子机制的关键
胰岛素抵抗的分子机制仍是本届ADA年会的热点，在众多的分子机制中，核糖体蛋白S6激酶1（S6K1）的作用引人注目。2004年发表于《自然》杂志上的一篇文章将S6K1引入胰岛素抵抗的研究领域。乔治·托马斯（George Thomas）等研究发现，S6K1基因敲除小鼠能免于高脂饲料诱导的肥胖和胰岛素抵抗。此后，S6K1逐渐成为糖尿病肥胖研究的一个新热点。
传统观念认为，S6K1是负责蛋白合成和细胞增殖的激酶。近来，研究表明，S6K1能够通过磷酸化IRS-1使其降解，但S6K1在胰岛素抵抗的病理生理过程中究竟发挥何种作用，至今尚未明确。无独有偶，慢性炎症是肥胖、代谢综合征和2型糖尿病的主要特征之一，其中肿瘤坏死因子α（TNF-α）是致病性最强的炎症因子，但TNF-α导致胰岛素抵抗的分子机制也不明了。笔者研究表明，S6K1在糖尿病发病过程中主要作用就是介导TNF-α的信号转导。
作为TNF-α激活的炎症通路中的关键因子，IκB激酶2（IKK2）可激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），然后活化S6K1。S6K1在4个丝氨酸位点磷酸化IRS-1，使其失活并降解，从而阻断了胰岛素的作用，上述信号通路就是TNF-α通过S6K1导致胰岛素抵抗的分子机制。
刺激能量代谢：慢性炎症的另一个作用
慢性炎症是糖尿病和代谢综合征研究领域中被持续关注十余年的经典话题。慢性炎症能导致胰岛素抵抗已成为共识。问题是，如果慢性炎症在胰岛素抵抗的发病机制中确实有不可替代的作用，为什么抗炎药对糖尿病治疗无效？此问题引发了人们对慢性炎症是否具有其他未知作用的思考。
高炎症小鼠胰岛素敏感性升高的启示
慢性炎症依然被本届ADA年会中的各类报告所提及，研究者从不同角度对这一论题进行了阐述，而笔者的研究结果则揭示了慢性炎症的另一个侧面——刺激能量代谢。
核因子NF-κB通路是慢性炎症最重要的信号通路。NF-κB通常包括p50和p65亚基。p65是主要的转录因子，操控众多炎症相关基因表达，而p50能抑制p65的活性。笔者研究p50基因敲除小鼠多年后发现，p50缺失则p65活性亢进，小鼠表现出高炎症状态，体内分泌包括TNF-α在内的大量炎症因子。按推理，该小鼠可成为胰岛素抵抗的动物模型。但出乎意料的是，这种高炎症小鼠的胰岛素敏感性远高于正常，不仅在小剂量胰岛素注射后易出现低血糖休克，在高胰岛素正葡萄糖钳夹试验中，也表现出葡萄糖输注率明显增加，肝糖输出减少的现象。深入研究表明，这种高炎症、高胰岛素敏感性小鼠的脂肪减少，体重减轻，活动亢进，能量代谢大幅升高。此现象揭示了炎症的另一个作用——增加能量代谢。
虽然这种作用早在机体对感染的反应过程中就已被注意到，但在肥胖研究中却被忽视。遗传性高炎症小鼠从出生时开始就处于高代谢状态，因此即使喂以高脂饲料，也不会发胖。由此可见，代谢综合征时的慢性炎症对机体有一定保护作用，能通过高能量代谢和脂肪分解阻止肥胖发展。
p50基因敲除小鼠的表型与S6K1基因敲除小鼠相似。通过探查信号通路，笔者发现，该小鼠体内S6K1水平明显降低，原因在于IKK2水平极低，无法稳定S6K1，导致其降解增加。这一结果配合前述关于S6K1的研究，再次证实了S6K1在炎症导致胰岛素抵抗分子机制中的核心地位。p50基因敲除小鼠体内TNF-α过量，但S6K1含量低下，无法介导TNF-α的毒性作用，致使胰岛素信号通路得到保护。同时，炎症又导致机体代谢旺盛，最终造成这种高炎症小鼠胰岛素敏感性大幅提高。用抗炎药治疗胰岛素抵抗，炎症的正负作用同时被抑制，因而无法显现满意的疗效。