心血管安全性获得证实 长期有效降糖再添新证

 　2009年6月5-9日，第69届美国糖尿病学会（ADA）科学年会在新奥尔良举行，会议中最令人期待的环节无疑是大型临床研究结果的现场揭晓。在本次会议中相继公布的两项大型临床研究——RECORD及BARI 2D,不约而同地将视线聚焦于罗格列酮，从不同角度出发对该药的安全性及疗效进行了长期深入的观察，为罗格列酮的临床应用提供了充分可靠的

    疑虑1 罗格列酮治疗T2DM是否增加心血管风险？

    RECORD研究：罗格列酮总体心血管安全性获证实

    2007年5月21日，尼森（Nissen）教授在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了一篇荟萃分析文章，提示罗格列酮治疗2型糖尿病（T2DM）可能会增加患者心脏病发作和死亡风险。当时的罗格列酮心血管预后评价及糖尿病血糖调节研究（RECORD）正在进行中，该研究被大众寄予厚望，希望籍此为罗格列酮的临床应用提供更充分可靠的证据，化解临床医师处方该药的疑虑。

    设计回顾

    RECORD研究是一项于2001年启动的大型前瞻性随机开放性研究，入选欧洲及澳洲25个国家、364个中心的4447例T2DM患者。患者既往服用二甲双胍或磺脲类药物治疗，但血糖控制不佳[糖化血红蛋白（HbA1C）为7.0%~9.0%]，在此基础上随机给予罗格列酮（罗格列酮组）或二甲双胍联合磺脲类（对照组）治疗。所有药物依据 HbA1C 7.0%为治疗目标来调整治疗剂量，当HbA1C＞8.5%时，加用第3种降糖药物，罗格列酮组加用口服降糖药，对照组加用胰岛素。

    主要终点简介

    经过平均5.5年随访后，罗格列酮组与对照组分别有321例及323例患者发生主要终点事件（心血管住院或心血管死亡），但两组无显著差异[风险比（HR）为0.99，图]，证实罗格列酮与二甲双胍或磺脲类的心血管安全性相当，不会增加心血管事件风险。

    次要终点分析

    对次要终点进行分析后发现，罗格列酮组患者有以下心血管获益的趋势，但较对照组无显著差异：

    减少全因死亡（罗格列酮组与对照组分别为6.1%对7%）；

     减少心血管死亡（罗格列酮组与对照组分别为2.7%对3.2%）；

     减少严重心脏不良事件（MACE，包括心血管死亡、心肌梗死或卒中）（罗格列酮组与对照组分别为6.9%对7.4%）；

     减少卒中（罗格列酮组与对照组分别为2.1%对2.8%）。

    此外，罗格列酮组患者发生胰腺癌的病例数也少于对照组（罗格列酮组与对照组分别为0.1%对0.6%, P=0.0074）。既往研究显示，噻唑烷二酮类（TZD）药物均会升高充血性心力衰竭风险，这一结果再次在RECORD研究中得到证实（HR为2.1）。但罗格列酮组发生心肌梗死与对照组无显著差异。

    降糖疗效

    研究结束时，罗格列酮组患者的血糖控制优于对照组，HbA1C较服用磺脲类的患者降低0.29%，较服用二甲双胍的患者降低0.26%，显示出罗格列酮长期有效降糖的优势。

    研究启示

    正如主要研究者霍姆（Home）教授所言，RECORD研究为罗格列酮的心血管安全性提供了可靠证据，罗格列酮与临床上最常用的糖尿病治疗药物（二甲双胍及磺脲类）相比，不会增加总心血管死亡或住院风险的结论显而易见。他认为，除了对罗格列酮已知的禁忌证及注意事项继续加以关注外，临床医师应该放心地为糖尿病患者处方该药。

    此外，RECORD研究在证实罗格列酮安全性的同时，再次体现了该药长期有效的降糖效果，验证了既往糖尿病终点转归进展试验（ADOPT）的结果。虽然RECORD研究没有预设对微血管终点进行分析，但英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）已证实，改善血糖控制有利于减少包括肾功能衰竭和视网膜病变在内的微血管并发症。

    图 RECORD研究：罗格列酮组与对照组主要终点（心血管死亡或住院）无显著差异

    疑虑2 罗格列酮治疗高危T2DM患者是否安全有效？

    BARI 2D研究：高危患者长期用药安全有效

    2型糖尿病旁路血管成形血运重建研究（BARI 2D）是一项国际多中心研究，入选2368例合并稳定性缺血性心脏病的T2DM患者，旨在评估强化药物治疗与在此基础上积极进行血运重建[经皮冠状动脉介入（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）]对减少主要复合终点事件（死亡或主要心血管事件）的影响。入选患者同时接受了不同的降糖措施，即以罗格列酮为代表的胰岛素增敏剂和包括胰岛素和（或）其他药物在内的胰岛素供给治疗。

   5年随访结果表明，在强化降糖基础上进行血运重建对主要复合终点事件无显著影响，而不同药物治疗策略（胰岛素增敏或胰岛素供给）的治疗转归也无显著差异。

    药物安全性

    患者接受胰岛素增敏或胰岛素供给治疗后，随访期间全因死亡率或严重心血管事件发生率无显著差异（分别为12.3%对12.0%，24.1%对24.1%），前种疗法可显著降低低血糖发生率（53.3%对73.8%）。此外，与RECORD和部分既往研究结果不同，BARI 2D研究并未观察到胰岛素增敏剂会显著升高患者心肌梗死发生率。上述结果无疑再次证实了以罗格列酮为代表的胰岛素增敏剂的总体心血管安全性。

    降糖疗效

    5年随访结果显示，接受胰岛素增敏剂治疗的患者血糖控制较好，55.5%的患者可达到 HbA1C＜7.0%的目标值，显著高于接受胰岛素供给治疗的患者（40.0%）， HbA1C、低密度脂蛋白胆固醇及血压的联合达标率也显著升高（34.8%对22.0%），罗格列酮长期有效的降糖作用，以及对整体代谢因素的有益影响，均得到了再次验证。

    研究启示

    BARI 2D研究探索了高危T2DM患者的最佳治疗策略，为药物治疗的有效性提供了更多依据。研究者还发现，初始应用胰岛素增敏剂治疗的患者早期行CABG可获得最大益处。主要研究者奥查德（Orchard）教授表示，“虽然上述药物与CABG之间的相互作用不是BARI 2D研究的主要方面，但这无疑强化了一种观念，即减少胰岛素抵抗是治疗T2DM的良好途径。”

    此外，BARI 2D还解开了临床医师对高危（如合并稳定性冠心病）T2DM患者处方罗格列酮的疑虑。在长达5年的随访中，罗格列酮能更有效地控制高危T2DM患者的血糖及其他心血管危险因素（如血压和血脂），且不增加心血管风险，该药兼顾长期疗效及安全性的优势显现无疑。

    罗格列酮心血管安全性风波源于Nissen教授的荟萃分析，然而他在那篇荟萃分析的自我评价中也谈道，“与为评价某终点专门设计的大型前瞻性临床试验相比，荟萃分析总是被认为更缺乏说服力。”时隔2年，以评价罗格列酮心血管安全性为终点的大型前瞻性临床试验——RECORD与BARI 2D研究结果已清晰呈现，或许能为罗格列酮的心血管安全性风波及临床应用疑虑划上更具说服力的句号。