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狼疮性肾炎是一种免疫复合物介导的肾小球肾炎，弥漫增生型狼疮性肾炎（WHO Ⅳ型）预后最差，标准治疗方案为联合应用强的松和环磷酰胺【1】。但是，衡量其有效性及其毒副作用，环磷酰胺并不是一个理想选择。研究显示，无论是静脉还是口服环磷酰胺，大部分患者治疗有效，在治疗12个月内可得到完全或部分缓解，维持肾功能稳定，其有效率为82％【2,3】,但卵巢功能衰竭是其主要副作用，每日口服方案尤其多见【4】。 因此，目前迫切需要一种治疗效果相似甚至更强但毒副作用更小的药物用于严重狼疮性肾炎的治疗。 1、概述 FK506(Tacrolimus，他克莫司，普乐可复)是一种大环内酯类抗生素，是筑波链霉菌的代谢产物。1984年藤泽公司在日本大阪筑波地区的土壤样本中分离出筑波链霉菌，提取其代谢产物，通过发酵、纯化，分离出FK506。FK506作为一种钙调蛋白抑制剂，由于其高度亲脂性，可以不需与任何细胞表面受体结合，就能够很容易地穿越细胞膜进入细胞内【5】，与胞浆内亲免素FK506结合蛋白相结合，抑制钙调蛋白的磷酸酶活性，降低IL-2的转录水平，抑制活化T细胞核因子(NF-AT)的活性，从而抑制T细胞的活化【6】，FK506还可以抑制活化的T细胞产生TNF-α和IFN-γ【7】。另外研究发现FK506还能显著抑制Th2细胞IL-10的产生,从而减少B细胞产生自身抗体【8】。 亲免素FK506结合蛋白是一个完全不同于环抱素结合蛋白的蛋白家族【9】，迄今为止已发现多个能够与FK506相结合的FKBP亲免素蛋白家族成员，包括FKBP12、FKBP12.6、FKBP13、FKBP25、FKBP51和FKBP59等【10】，最近FKBP12被证实为唯一能够帮助FK506实现T细胞抑制的FK结合蛋白【11】。 2、FK506治疗狼疮性肾炎的研究现状 FK506作为一种T细胞特异性的钙调蛋白抑制剂，与CsA(Cyclosporin A)有相似的免疫抑制活性，但是体内和体外研究均显示FK506的免疫抑制作用比CsA强10-100倍【6】。在动物心脏移植模型中，FK506可以比CsA更有效地通过抑制IL-10的产生而逆转正在发生的同种异体移植排斥反应【12】，而有研究IL-10参与了SLE的发生和发展过程【13】，因此理论上说FK506治疗SLE可能比CsA更有效。 在动物实验中，FK506治疗易于患狼疮的小鼠可以延缓肾脏疾病的发生和发展【14,15】。然而，FK506用于治疗人类狼疮性肾炎的经验非常有限，仅有个案报道。 Duddridge等报道FK506治疗3例环磷酰胺、环孢素A治疗无效、持续活动的狼疮性肾炎患者，其中2例经治疗6-9个月后取得满意效果，另外1例治疗2个月后无效，因其肾毒性而停药【16】。Politt D 等报道一例30岁经肾活检证实为WHO Ⅳ型需肾脏替代治疗的狼疮性肾炎患者，虽然传统的免疫抑制治疗可以有效控制病情活动，但都出现严重的副作用（强的松致双侧股骨头坏死，硫唑嘌呤致皮肤过敏反应，环孢素A致肾毒性，酶酚酸酯致腹痛、恶心等胃肠道反应，环磷酰胺致威胁生命的感染）而被迫停药，选用FK506（0.16mg/kg/day，起始浓度为3-6ng/ml）联用小剂量强的松龙（7.5mg/day）7个月后完全控制病情活动， 随访36个月仍持续完全缓解，肾功能稳定【17】。 Mok等的一项开放、前瞻性研究中，用强的松和FK506(前2个月为0.1mg/kg/day，其后减为0.06 mg/kg/day)治疗9例符合SLE诊断标准，经肾活检确诊为弥漫增生性肾小球肾炎的患者，其平均年龄为33.3±12岁，女/男比例为2：1，血肌酐为94.2±46umol/L，每日尿蛋白4.56±2.4g，治疗6个月期间，完全缓解和部分缓解分别为6例（67％）和2例（22％），且从治疗的第2个月开始患者的尿蛋白、血红蛋白、血白蛋白及C3的水平均明显改善，血肌酐及肌酐清除率稳定，3例（33％）患者发生抗ds-DNA的血清转阴，SLEDAI评分改善。整个治疗过程中除2例患者出现一过性高血糖外，并没有发现感染、闭经、多毛、齿龈炎、新发高血压、血肌酐明显升高等并发症，所有患者都可以耐受。因此他们认为FK506是治疗弥漫增生型狼疮性肾炎有效、安全且耐受性好的药物。 沈淑琼等一项前瞻性研究中观察FK506联合激素诱导治疗20例尿蛋白＞1.5g/24h，肾功能正常的弥漫增生性狼疮肾炎患者，FK506的起始剂量为0.1mg/(kg.d)，调整剂量维持血药浓度为5-15ng/ml，经过治疗6个月后，20例患者中10例(50%)完全缓解，9例(45%)部分缓解，达到完全缓解的时间为1-10个月，16例重复肾活检，结果显示肾小球细胞性新月体、内皮下及系膜区免疫复合物明显减少或消失，袢坏死、核碎裂、微血栓消失，治疗过程中出现一过性血肌酐升高(25％)、轻度肝酶升高(25%)、感染(25％)及糖代谢异常(15％)，无一例退出治疗。因此认为FK506联合激素能有效、迅速诱导弥漫增生性肾炎的缓解【19】。 陈强等前瞻性观察FK506治疗11例尿蛋白＞2.0g/24h，肾功能正常的Ⅴ型狼疮性肾炎的患者，FK506的起始剂量为0.1mg/(kg.d)，同时口服强的松0.6 mg/(kg.d)，经治疗3～15个月，无一例退出治疗，治疗3个月时2例(18.2%)患者获得完全缓解、5例(45.5%)获部分缓解，治疗6个月以上的10例患者中获得完全及部分缓解者均为4例(40%)，达到完全或部分缓解的中位数治疗时间为3个月(1～7个月)。FK506治疗3个月时，2例尿蛋白降至正常，5例降至<2.0ｇ/24ｈ。治疗6个月以上的10例患者中尿蛋白完全、部分缓解者均为4例。10例低 蛋白血症患者在治疗3个月后即有7例血清白蛋白升至正常，血清抗核抗体及抗dsDNA抗体转阴或滴度显著下降，同时血清补体水平明显升高。治疗6个月后8例患者行重复肾活检,肾组织狼疮活动性指数由4.8±2.38降至2.25±1.28(Ｐ<0.05)，肾小管-间质纤维化无明显加重，6例患者在治疗初期出现血肌酐可逆性升高,各有1例并发带状疱疹、腹泻和血压升高。因此FK506联合小剂量强的松能有效降低Ⅴ型狼疮性肾炎的蛋白尿、升高血清白蛋白的水平【20】。 我院曾对2例狼疮肾炎女性患者应用FK506治疗，这2例患者均有7-8年狼疮病史，曾用过皮质激素、环磷酰胺、环孢素A、骁悉等治疗均无效，遂改为FK506，其中1例用5mg/d，一周后尿蛋白(用药前为2.4g/24hr)转阴，血白蛋白上升；另1例用6-10mg/d，开始因浓度未达5-15ng/ml，因此加量至10mg/d，至第3周开始起效，尿蛋白减半(由2g/24hr减至1g/24/hr),2例均无明显副作用，有轻度手颤，头部不适，可以耐受，不需停药。 约50％WHOⅢ型、Ⅳ型、Ⅴ型的狼疮性肾炎患者在10年内发展至终末期肾衰竭【21】，肾移植是治疗继发于SLE的终末期肾病的安全且被广泛接受的治疗方法之一【22,23】，研究显示，SLE患者接受肾移植后人、肾存活率与非SLE患者相似【22】。Dong等观察了13例继发于SLE的终末期肾病共接受14次肾移植的患者，用CsA或FK506作为术后免疫抑制治疗，5年人、肾存活率分别为100％和93％，未发现SLE临床和血清学的复发。因此认为术后低剂量的CsA或FK506即有效抑制SLE的复发【24】。 3、FK506的安全性 一般在允许血药浓度范围内用药是安全的。常见的药物不良发应有：高血压、震颤、头痛、失眠、知觉异常、视觉异常、肾功能异常(尿量减少、血尿素氮、肌酐升高等)、腹泻、便秘、恶心、血糖升高、高血钙、高尿酸血症、白细胞升高、贫血、过敏、并发感染等。一般轻度不良发应者可不影响用药，严重者应根据血药浓度调整药物剂量，甚至停药。 4、结语 综上所述，FK506作为一种新型的免疫抑制剂，由于其免疫抑制作用强，副作用少，已被广泛应用于器官移植领域，可有效预防和逆转急、慢性排斥反应，提高移植肾的存活。研究发现FK506也可以有效治疗心肌病4【25】，FK506药膏对治疗严重的、顽固性的狼疮性皮肤损害也有良好效果【26】。然而，FK506用于治疗狼疮性肾炎经验还非常有限，目前仅见个案报道，但也可以看出FK506可有效治疗部分严重的顽固性狼疮性肾炎，控制狼疮活动，且副作用少，患者耐受性好，是治疗狼疮性肾炎尤其是弥漫增生性狼疮性肾炎一个很有前景的药物，目前尚需更多的随机、对照研究以明确FK506治疗严重狼疮性肾炎的最佳剂量、最佳使用时间及其与传统环磷酰胺方案治疗效果的比较，为以后治疗严重狼疮性肾炎提供新的药物选择。 参考文献（略） |