对于选择性抗凝治疗急性缺血性卒中,2005年《中国脑血管病防治指南》建议,如果患者无出血倾向、严重肝肾疾病、血压>180/100 mmHg等禁忌证,下列情况可考虑选择性使用抗凝剂:①心源性梗死,这些患者容易出现卒中复发;②缺血性卒中伴蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、活性蛋白C抵抗等易栓症患者;③症状性颅外夹层动脉瘤患者;④颅外动脉狭窄患者。本文拟对选择性抗凝治疗缺血性脑卒中应注意的临床问题和药物选择进行综述。
未证实肝素可预防早期复发性卒中
急性缺血性卒中有复发的危险,紧急抗凝并不能防止早期复发性卒中及卒中后神经功能损害。达那肝素治疗急性缺血性卒中研究(TOAST)发现,缺血性卒中患者静脉注射达那肝素未能显著降低复发性卒中的发生率,对心源性栓塞性卒中患者的小样本分析未能证明静脉注射达那肝素有益,约10%接受安慰剂或达那肝素的患者在治疗期间情况恶化。国际脑卒中研究(IST)发现,皮下注射肝素使卒中早期复发的几率下降0.9%,但该组严重颅外出血发病率为0.9%,出血性卒中发病率为0.8%,肝素治疗无净益处。该试验还显示,房颤患者早期复发性缺血性卒中显著减少,但症状性脑出血发生率却大为增加。低分子量肝素或阿司匹林预防卒中复发试验(HAEST)纳入449例急性心源性栓塞性卒中和房颤患者,随机接受大剂量皮下注射达肝素或阿司匹林,两组患者早期复发性卒中发生率无差异。HAEST试验和急性缺血性卒中亭扎肝素研究(TAIST)发现,口服阿司匹林或皮下注射低分子量肝素均不能延缓神经功能损伤。
口服抗凝剂有效预防心源性梗死患者发生卒中
对于心源性梗死如房颤患者,口服抗凝剂能有效预防卒中,房颤患者预防卒中研究(SPAF)评价了华法林、阿司匹林及二者联用预防卒中的疗效。结果发现,华法林和阿司匹林均可降低卒中危险性。华法林抑制患者心耳血栓形成并显著减少心源性栓塞性卒中事件,使伴有房颤的高危患者获益。阿司匹林主要适用于预防小的非心源性栓塞性卒中。口服抗凝剂对非心源性栓塞性缺血性卒中的预防效应有待证实。华法林[维持国际标准化比值(INR)达1.4~2.8]与阿司匹林(325mg/d)预防卒中复发作用研究(WARSS试验)纳入2206例卒中患者,2年随访期内华法林组和阿司匹林组患者发生卒中的频率、发作终止时间及大出血并发症等方面均无显著差异。对于一些心源性栓塞危险因素如急性心梗、左房或左室血栓、低射血分数、老年、高凝、血管异常、右房室瓣狭窄、机械瓣膜修补、心内膜炎、扩张性心肌病等,使用口服抗凝药可降低血栓栓塞的危险,但尚无随机试验评价。卵圆孔未闭(PFO)是一种先天畸形,合并房间隔动脉瘤患者再发卒中危险性较高。WARSS小样本分析显示,与抗血小板治疗相比,PFO患者使用华法林抗凝未能降低卒中复发率。因此,没有证据支持PFO患者接受常规抗凝治疗。
口服抗凝剂预防动脉病变患者发生卒中结果各异
对于动脉病变患者,使用抗凝剂预防卒中结果各异。SPAFⅢ期研究中,与阿司匹林组相比,华法林组主动脉斑块患者发生胆固醇栓塞及卒中的几率更低。最近研究发现,519例严重胸主动脉狭窄患者接受华法林治疗对预防卒中及其他栓塞事件的发生无益。所以主动脉狭窄或闭塞患者,使用口服抗凝剂仍有争议。而对于颅内动脉狭窄患者则无抗凝指征。最近华法林-阿司匹林症状性颅内疾病的随机性试验(WASID)结果提示,对569 例症状性颅内大动脉狭窄患者平均观察1.7年,随机接受华法林治疗的患者与阿司匹林对照组相比,卒中发生率和血管意外的发生率相似,但总体死亡率更高,所以该试验被建议停止。对于颈动脉夹层患者,由于颈动脉夹层会导致夹层动脉的血栓形成或闭塞,为卒中患者的发病机制之一,目前尚无主动脉夹层患者使用抗凝剂或抗血小板治疗的随机对照试验。
未能证明肝素能改善急性缺血性卒中患者预后
多个多中心随机试验均未能证明急性缺血性卒中紧急抗凝治疗能改善整体预后。一项涉及23427例患者的荟萃分析显示,急性缺血性卒中发病2周内采用静脉注射肝素、皮下注射肝素及低分子量肝素抗凝对患者的结局没有影响。
特殊卒中综合征的抗凝治疗
一些特殊卒中综合征如颅内静脉窦血栓形成患者使用天然肝素或低分子量肝素抗凝,死亡率及致残率均下降,未观测到新的症状性颅内出血,可见对颅内静脉窦血栓形成的患者抗凝治疗是安全的。而对于抗磷脂抗体综合征患者,目前多首选终身服用抗凝剂,但最近WARSS研究发现,抗磷脂抗体阳性卒中患者,华法林治疗组与阿司匹林治疗组无差异。
抗凝剂在一些特殊人群中的使用应引起重视
老年患者由于合并疾病多,通常表现出对华法林作用敏感性增强,尤应注意的是,充血性心力衰竭、恶性肿瘤、营养不良、腹泻、维生素K缺乏均延长凝血酶原时间(PT)。儿童患者发生卒中的主要原因为先天性心脏畸形和镰状细胞病。病例对照研究表明,儿童缺血性卒中与遗传性促血栓形成危险因素相关联。目前尚无儿童缺血性卒中随机临床试验,儿童使用华法林治疗主要适用于心源性栓塞性卒中、动脉夹层、纯合子抗纤维蛋白酶缺乏症Ⅱ型或永久型易凝状态。妊娠期使用抗凝剂时应注意华法林可透过胎盘,但对中枢神经系统损害很小,当前共识认为可用低分子量肝素及小剂量阿司匹林治疗妊娠期房颤或其他心源性栓塞性卒中、抗磷脂抗体综合征。
长期卧床患者皮下注射肝素或低分子量肝素能减少缺血性脑卒中深静脉血栓形成。急性缺血性卒中溶栓治疗则需24小时后才能使用抗凝剂。由于抗凝易导致出血并发症,无论对何种患者,必须经常监测活化部分凝血活酶时间(APTT)或INR并据此调整剂量,患有高血压、糖尿病、既往血栓病史、华法林治疗早期、患者缺乏教育均可增加出血并发症的危险。
直接凝血酶抑制剂—抗凝治疗的全新选择
新型抗凝剂如凝血启动抑制剂、凝血瀑布放大抑制剂、直接凝血酶抑制剂、内源性纤维蛋白溶解活性调节剂,有的已初步应用于临床,例如直接凝血酶抑制剂阿加曲班,为临床应用带来了全新的选择。阿加曲班首先被用于治疗周围动脉闭塞性疾病,然后开始用于急性脑血栓形成治疗以及心肌梗死溶栓辅助治疗,及用于抗凝血酶(AT)缺乏患者进行血透时的抗凝处理。阿加曲班直接与凝血酶的催化活性位点结合,灭活凝血酶。由于其分子量小,能够进入血栓内部,直接灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶,阻止血栓进展,改善局部侧支循环。此外,阿加曲班还调节内皮细胞功能,抑制血管收缩,下调导致炎症和血栓的细胞因子。
传统所用的抗凝剂均为间接凝血酶抑制剂,如肝素、低分子量肝素、华法林等,通过抗凝血酶结合而使凝血酶灭活或抑制凝血酶的生成,其作用的发挥依赖抗凝血酶。其凝血效果和安全性相对不可预测,在临床应用中存在一定风险。阿加曲班选择性作用于凝血酶,抗凝效果和安全性可以预测,其抗凝机制不会干扰血小板正常功能,对正常凝血功能影响小,不增加出血风险。阿加曲班与凝血酶的结合完全可逆,停药后APTT或者活化的凝血时间(ACT)在2~4 h内恢复正常,清除半衰期为39~51 min,不受年龄、性别和肾功能的影响。即便过量也能很快恢复自然凝血功能。
阿加曲班在肝脏代谢,通过胆汁和粪便排出,肾功能不全时不需减量,但肝功能不全的患者应加强监测,并适当减量。阿加曲班无免疫原性,与肝素抗体没有任何交叉反应。阿加曲班不产生任何中和或者非中和抗体,效价恒定,一般情况下用药过程中无需进行剂量调整。阿加曲班与常用药物(包括阿司匹林)之间不产生相互作用和干扰,合并用药不需要进行剂量调整。其他直接凝血酶抑制剂有抗原性,会产生抗体,从肾脏排泄,肾功能不全时需要减低剂量,安全性及安全有效范围不及阿加曲班。阿加曲班与华法林同时应用可使INR明显延长,此时阿加曲班的剂量应适当降低,INR超过4时应该停用。
总结
综上所述,天然肝素或低分子量肝素未能在急性缺血性卒中治疗中获得总体益处,在临床应用中的风险显而易见。预防长期卧床患者深静脉血栓形成是急性缺血性卒中紧急抗凝的唯一指征。伴房颤及附加危险因素如附壁血栓和(或)新发心肌梗死的心源性栓塞性卒中患者,具有复发性卒中的高危性,若无显著出血危险,紧急抗凝仍可行。但没有令人信服的证据说明使用华法林紧急抗凝可作为伴房颤卒中患者的初级和二级预防方法。抗凝是颅内窦性栓塞形成、颈动脉夹层和抗磷脂抗体综合征患者合理的治疗方法。目前,尚无证据支持非心源性栓塞性卒中或症状性颅内动脉狭窄综合征患者需长期抗凝治疗。2005年中国食品药品监督管理局(SFDA)批准我国生产的阿加曲班仿制药上市,用于发病48小时内缺血性卒中急性期治疗,无疑为临床应用带来了更为安全有效的选择。