从重症感染治疗看碳青霉烯进展
卫生部北京医院 孙铁英
院内获得性感染和脓毒血症是重症监护病房最常见、最严重的感染,死亡率很高。对这些重症感染的不恰当治疗是致死的重要原因。近来,在临床上针对严重感染的治疗策略是“一开始就控制它”,即在开始怀疑患者有严重感染时,立即启动经验性广谱抗生素治疗,以确保充分覆盖可能的病原体。随后根据病情进行适时降级治疗,针对病原学检查和临床抗菌谱进行目标治疗以减少病原菌耐药发生。
美国胸科学会和美国感染病学会(ATS-IDSA)联合发布的《医院获得性肺炎治疗指南》指出:对存在潜在的多重耐药病原菌感染的患者,碳青霉烯是有效的广谱β内酰胺类抗生素;对产超广谱β内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌及不动杆菌属,碳青霉烯类始终是最有效的抗生素;碳青霉烯类抗生素可作为最初的经验性选择在单一或联合治疗时应用。
广谱、强效、快速、稳定是碳青霉烯类抗生素的共同特点。所谓广谱,是指这类抗生素对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌均有抗菌活性;所谓强效是指对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌作用;所谓快速是指对细菌细胞壁的穿透性好,透过细胞外膜微孔的速度更快;所谓稳定是指对绝大多数β内酰胺酶高度稳定。
鉴于以上特性,碳青霉烯类抗生素在临床上主要用于三代头孢菌素治疗无效的重度革兰阴性菌感染,或各种产酶(包括大多数产超广谱酶)菌引起的感染,或在重度感染的“降阶梯治疗”中作为经验性治疗的首选药物之一。
近年来,细菌耐药问题日益严重,由国内8所教学医院组成的CHINET监测网自2005年1-12月共收集22774株临床分离株,其中革兰阳性菌7530株,革兰阴性菌15244株。监测结果显示,3758株埃希菌对常用抗菌药的耐药率,以环丙沙星最高,碳青霉烯类亚胺培南(IPM)和美罗培南(MEPM)最低;2221株肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药率最高,亚胺培南和美罗培南的耐药率最低;2323株铜绿假单胞菌,亚胺培南和美罗培南的耐药率居较高位置;2095株不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率最高。卫生部全国细菌耐药监测基础网2006-2007年度的监测结果与CHINET相似,铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率在逐年增加。临床医师期待着对耐药性铜绿假单胞菌具有快速、强效作用的碳青霉烯类新品种上市。
比阿培南抗菌活性研究
北京友谊医院 王汝龙
早期的碳青霉烯类抗生素(如亚胺培南)对人体肾脏中的脱氢肽酶-Ⅰ的水解作用不稳定,因此需与脱氢肽酶抑制剂(如西司他丁)联合使用以减轻其肾脏毒性。比阿培南(BIPM)是一种新型的碳青霉烯类抗生素,其结构在C1位上有1个1β-甲基,这一基团能使药物对人体肾脏中的脱氢肽酶-Ⅰ的水解作用稳定,因此比阿培南可以单独使用,不需与脱氢肽酶-Ⅰ抑制剂联用。
此外,比阿培南在硫霉素的C-2位侧链导入了三唑阳离子基团,在试验中,比阿培南没有表现出神经毒性,没有致惊厥活性。研究者对比阿培南的结构从母核和侧链都进行了优化,使其具备了独特的空间结构和理化特性,从而成为一个不仅对中枢神经系统及肾脏都很安全,还增强了对细菌外膜的渗透性,对革兰阴性杆菌尤其是铜绿假单胞菌的抗菌能力明显加强。
比阿培南对铜绿假单胞菌中的PBP2和PBP4有高度亲和力,显示其优异的抗菌活性,并且在杀菌过程中释放内毒素少。2001年日本学者(Hiraishi.T)的研究显示,比阿培南对铜绿假单胞菌PAO1菌株的短时杀菌作用优于美罗培南(见图1)。2005年日本学者(Shimauchi.C)在比较比阿培南、亚胺培南、美罗培南和多尼培南对铜绿假单胞菌的短时杀菌作用时发现,在同样时间内比阿培南的杀菌效果最好。
铜绿假单胞菌的主要耐药机制,一是其膜孔蛋白OprD2丢失,使细胞外膜的通透性降低;二是外排泵系统MexAB-OprM等过度表达,对头孢类、喹诺铜类及部分碳青霉烯类抗生素产生耐药。但比阿培南不受铜绿假单胞菌耐药时MexAB-OprM、MexCD-OprJ及MexXY-OprM高表达的影响,反而由于MexCD-OprJ的高表达使抗菌活性增强,对耐药铜绿假单胞菌表现出强效杀菌活性。
在院内感染中,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是不容忽视的病原菌。MRSA不仅对多数抗菌药耐药,而且在65%的感染症中能同时检测出其他菌种,尤其是铜绿假单胞菌、肠球菌属细菌的检出频率较高。对混有铜绿假单胞菌的感染,有必要联合抗铜绿假单胞菌活性的药物。在动物试验中,用阿贝卡星和比阿培南联合治疗被MRSA混合铜绿假单胞菌感染的小鼠模型显示出联合用药比单药治疗效果显著。
比阿培南的临床研究进展
上海交通大学附属第一人民医院 周新
比阿培南的药代动力学研究发现,该药的血药浓度与给药剂量呈线性相关,反复多次进行静脉滴注时,其药代动力学结果与单次静脉滴注的结果相同,没有观察到药物的蓄积现象。
比阿培南在日本上市6年来,已在临床用于呼吸道、泌尿系统、腹腔及盆腔的感染,其基本有效率均在90%以上。2001年日本学者观察碳青霉烯类抗生素对铜绿假单胞菌的临床疗效及细菌学效应,比阿培南在临床疗效(81.9%)和细菌清除率(70.7%)方面均表现出色(见图2)。
2007年日本学者比较了在治疗造血系统疾病合并发热性中性粒细胞减少症时,碳青霉烯类抗生素的疗效。结果显示,亚胺培南/西司他丁的有效率为56.0%,美罗培南为59.1%,比阿培南为60.6%。
2005年9月至2006年4月,由上海华山医院联合国内8家医院进行了多中心、开放、随机、阳性药平行对照的临床研究。研究者以美罗培南为对照,评价了比阿培南治疗医院获得性肺炎、重症社区获得性肺炎、反复发作的尿路感染及复杂尿路感染的疗效和安全性。研究共入选患者257例(临床可评价244例),比阿培南组123例,美罗培南组121例。治疗结束时和治疗结束后,两组的痊愈率(分别为65.9%对65.3%)及有效率(92.6%对90.1%)没有显著差异。两组药物的不良反应发生率也没有显著差异(分别为21.71%对23.44%)。
综上所述,比阿培南是一种新的碳青霉烯类抗生素,已获得国家食品药品监督管理局批准上市。比阿培南除具有抗菌谱广等特点外,还对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌有更强的抗菌活性。比阿培南能够有效治疗成人脓毒症、呼吸道感染、复杂尿路感染、腹腔感染和妇科感染。比阿培南上市给医生带来了新的治疗选择。
图1 比阿培南对铜绿假单胞菌PAO1的短时杀菌作用优于美罗培南
图2 碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌的临床疗效以及细菌学效应(单一微生物感染)