近日,来自全国各地的近300余位抗感染专家聚首上海佘山,对新一代强效抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染药物——利奈唑胺上市一年的抗感染之路进行盘点,对其有效抗击MRSA感染的独特疗效充分交换意见。在耐药G+球菌感染率居高不下的全球背景下,这次会议将有助于推动对我国今后耐药革兰阳性(G+)球菌感染防治工作的进程。
利奈唑胺对耐药G+球菌具有强大抗菌作用
张婴元教授在会上谈到,利奈唑胺作为全球第一个人工合成的噁唑烷酮类抗生素,其最显著特点在于:对当前耐药G+球菌引起的严重感染具有强大的抗菌作用。利奈唑胺可用于治疗G+球菌引起的感染,包括MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、复杂性皮肤软组织感染(cSSTI)以及万古霉素耐药的屎肠球菌(VRE)感染。
一项对随机双盲研究的回顾性分析比较了利奈唑胺和万古霉素对G+球菌HAP的疗效。160例确诊MRSA肺炎接受利奈唑胺或万古霉素治疗7~21天,治疗结束后12~28天评估疗效显示,接受利奈唑胺治疗的院内MRSA肺炎患者临床治愈率(P<0.01)和生存率(P=0.03)显著高于万古霉素治疗者。利奈唑胺的组织穿透性高可能是两药疗效存在差异的原因之一。
另一项对随机双盲研究的回顾性分析中,91例MRSA所致呼吸机相关肺炎(VAP)患者随机接受利奈唑胺或万古霉素,同时联合氨曲南,治疗7~21天,治疗结束后12~28天评估疗效显示,利奈唑胺对MRSA所致VAP患者的临床治愈率(P=0.001)、生存率(P=0.02)显著高于万古霉素。
2005年对1200例可疑或确诊MRSA感染的cSSTI患者给予利奈唑胺或万古霉素治疗的研究显示,接受利奈唑胺治疗患者的临床治愈率高于万古霉素治疗者。
利奈唑胺优于或相似于糖肽类临床及微生物疗效,可应用于G+菌感染治疗,包括MRSA所致HAP和VAP与MRSA所致cSSTI。利奈唑胺可提高患者治愈率和生存率。利奈唑胺与其他类抗菌药间不易产生交叉耐药,为当今耐药G+球菌感染治疗增添了相对有效而安全的治疗手段。较之糖肽类抗生素,利奈唑胺耐受性显著提高,尤其对有肾功能不全者。利奈唑胺的组织体液分布更加广泛、浓度更高,因此更有利于感染灶细菌的清除。利奈唑胺口服制剂吸收完全,如应用“先静脉给药,继以口服给药”的序贯疗法,可有效缩短感染患者住院时间。临床应用过程中,应严格按适应证合理用药,尽力减缓耐药菌的产生,以延长其使用寿命。
利奈唑胺中国注册临床研究
利奈唑胺中国Ⅲ期、随机、双盲、对照、多中心临床研究
吴菊芳教授介绍2001年利奈唑胺中国注册临床研究正式启动,历时5年。该注册临床研究为随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究,以万古霉素为对照药,评价利奈唑胺注射液在中国人群中治疗G+球菌感染患者的有效性、安全性和耐受性。
142例患者入选,利奈唑胺组:肺炎患者38例,cSSTI患者33例;万古霉素组:肺炎患者42例,cSSTI患者29例。结果显示,利奈唑胺治疗G+球菌肺炎和cSSTI总体疗效确切,停药后随访(治疗结束后第7~28天)时临床有效率为83.1%,与万古霉素(64.9%)相比,具有显著性差异(P=0.03)(图1);利奈唑胺对于肺炎和cSSTI的细菌总清除率为79.2%,优于万古霉素(61.5%);利奈唑胺与万古霉素不良反应发生率无显著性差异。
利奈唑胺在中国的药代动力学及其药动学/药效学研究
张菁教授介绍了利奈唑胺在中国的随机开放、自身交叉对照药代动力学(PK)研究(共纳入健康志愿者22名)。
研究显示,利奈唑胺口服吸收迅速完全,绝对生物利用度约为100%,可进行序贯治疗;半衰期约为3.6~6.0小时;表观分布容积(Vd)为40~50 L,有良好的组织穿透力,能迅速广泛分布于不同脏器组织中,体内蛋白结合率为31%;不经细胞色素P450酶代谢;肾清除,尿中排出原型药30%,无活性代谢物50%,粪中排出代谢物10%,临床应用安全;老年人的药物代谢方式无明显变化,故老年患者无需调整剂量。
治疗MRSA感染 利奈唑胺更具优势
王辉教授提到,随着万古霉素中介耐药金黄色葡萄球菌(VISA)、异质性万古中介耐药金黄色葡萄球菌(hVISA)和耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)的先后出现(图2),以及随着万古霉素组织浓度、谷浓度、MIC值漂移现象、杀菌速度及安全性等问题相继浮出水面,有专家提出,以万古霉素为代表的糖肽类抗生素可能已经出现局限性。需要使用治疗严重MRSA感染的新型、强效、安全的抗生素:一方面使重症的感染得到控制,并相应减少不良反应;另一方面为临床提供一种更方便的给药方式,延缓耐药菌株的产生和传播。
2002~2006年,来自40家医学中心的数据表明,当MIC≤2 mg/L时,利奈唑胺能够抑制近乎100%金葡菌;金葡菌对利奈唑胺的敏感折点为≤4 mg/L。
图1 利奈唑胺治疗肺炎和SSTI效果优于万古霉素
临床有效率(%)
100%
80%
60%
40%
20%
0%
利奈唑胺 万古霉素 53/61 37/60 49/59 37/57 停药访视* 停药后随访*
耐药G+球菌HAP治疗策略
何礼贤教授称,对于感染患者,及早进行经验性抗感染治疗非常重要。全身炎症反应综合征(SIRS)确诊后的前6个小时被称为“黄金时间”。SIRS患者治疗每延误1小时,其存活率平均降低7.6%。另一方面,不恰当/不充分的初始治疗是死亡率上升的又一重要原因。因此在治疗之前须充分考虑患者是否存在MRSA感染危险因素以及抗生素组织浓度的高低,以确保是否能够达到最终治疗目的。
充分的经验性抗感染治疗应覆盖包括致病菌在内的所有常见病原菌,因此,在该阶段使用广谱抗菌治疗或联合用药推荐。同时优化初始抗感染治疗还要求临床医师应掌握细菌耐药的危险因素与当地细菌流行和耐药特点。
抗MRSA药物间的组织穿透能力(治疗效果)不同。利奈唑胺可快速分布于灌注良好的组织,血浆蛋白结合率约为31%,并呈非浓度依赖性。该药物的组织和体液穿透率较高,尤其在ELF中高达100%。有资料显示,利奈唑胺治疗HAP、VAP患者生存率均高于万古霉素(80%对63.5%,P=0.025;84.1%对61.7%,P=0.02)(图3)。
利奈唑胺主要用于以下几种情况:①重症感染(SIRS伴≥1个器官功能受损);②高MRSA发生率且糖肽类疗效不佳的ICU内感染;③危重患者伴细胞外体液分布改变或抗菌药物排泄增加(如高动力综合征)者;④潜在或已有肾功能损害,或血流动力学改变(如休克)等可能影响肾功能的病理状态;⑤需要或预计需要联合肾毒药物者如两性霉素B等;⑥MRSA对万古霉素 MIC≥1 mg/L;⑦ HA-MRSA肺炎,特别是VAP;⑧重症CA-MRSA患者。
MRSA感染与脓毒症——ICU面临的挑战
马晓春教授谈到,脓毒症因其发生率与死亡率逐年升高而倍受关注。目前,全球约12%~27%的ICU患者因严重脓毒症入院,更多患者是在进入ICU治疗后出现严重脓毒症的,脓毒症未知因素众多,治疗困难——ICU受到脓毒症的严峻挑战。其中,MRSA感染是ICU患者发生脓毒症的重要因素。
鉴于ICU患者脓毒症特点,临床治疗过程中需要注意,脓毒症发生时,患者机体会出现心搏指数增加、毛细血管渗漏以及终末期器官功能衰竭等一系列病理生理变化。这些变化使抗生素的PK和药动学发生改变,导致抗感染药物浓度下降——抗生素的血药浓度不足是ICU中脓毒症患者治疗的一个突出问题。
大多数脓毒症存在原发病灶和迁移灶,治疗时应尽快明确并清除感染灶。因此,抗感染药物的血药浓度与组织、体液穿透性在ICU脓毒症的治疗显得尤为重要。此外,由于ICU患者大多存在1个或多个器官功能损伤或衰竭,临床医师对于ICU患者,尤其是肝肾功能不良以及老年ICU患者的药物安全性应给予充分重视。
MRSA感染的预防更重要,应该置于诊断和治疗之上。只有通过积极预防、科学诊断和有效治疗,临床医师才能挽救更多重症感染患者的生命。
血液科耐药G+球菌感染现状和治疗
马军教授指出,感染是血液病患者的常见并发症(49.2%)及死亡原因(21.6%)。血液科G+球菌检出率高达54.9%,其中,耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)及VRE在血液科内检出率分别为48.8%和28%。
严重感染在中性粒细胞减少患者中发生率较高,早期控制感染具有重要意义。24小时内控制脓毒症,91%可能取得良好预后。否则不良影响类似于合并休克或出血,治疗失败率>62%~76%。
抗G+球菌药物应用指征包括:疑有草绿色链球菌感染;严重的黏膜炎;临床明显表现为导管相关感染;用喹诺酮进行预防治疗者;既往细菌培养为MRSA或耐青霉素肺炎链球菌;院内有频繁的G+球菌感染暴发;低血压(如经48~72小时培养无阳性菌生长,则应停用)。
2006年的一项随机、双盲、对照、多中心研究中,611例疑诊由G+球菌感染所致中性粒细胞减少(中性粒细胞<0.5×109/L)伴发热癌症患者被分为利奈唑胺组(306例)和万古霉素组(305例),分别接受利奈唑胺、万古霉素治疗。
结果显示,在治疗中性粒细胞减少伴发热患者方面,两种抗生素临床疗效相当,对于调整意向治疗人群和微生物疗效可评估人群,利奈唑胺能够更快缓解其发热症状;在总体药物相关不良事件上,利奈唑胺组为17.2%,万古霉素组为24.0%,有显著差异(P=0.04);治疗结束后两组患者血小板计数恢复正常所需时间无显著差异。
应对MASA感染——来自临床实践的思考
陈旭岩教授介绍了利奈唑胺在临床实践中的抗感染实例。患者,女,68岁,以“肺部感染,急性左心衰竭”收入监护室。既往糖尿病、糖尿病肾脏病、慢性肾衰、慢性心功能不全多年,长期接受血液透析。本次入院病情危重,给予气管插管、机械通气和床旁血液滤过治疗。入院1周左右多次痰标本结果显示大量MRSA生长,患者有高热、脓痰、低氧血症、意识障碍。床旁胸片显示双肺渗出,血WBC 19.2×109/L。诊断考虑VAP,MRSA感染可能性大。给予万古霉素治疗,先依据推荐剂量用药,后监测血药浓度增加剂量使其谷浓度达到5~10 μg/ml;峰浓度在20 ~ 40 μg/ml之间。使用共计7天,患者临床表现有改善,体温下降至38℃左右,血WBC 12.0×109/L左右,痰培养持续可见中等量MRSA生长。患者处于感染和干预的“僵持”状态。考虑到“僵持”的延续会影响患者预后,加之MRSA的存在给环境和其他患者带来威胁,遂换用利奈唑胺600 mg,每日两次静脉滴注。48小时,患者氧合、意识状态明显改善;72小时,体温和血WBC恢复正常;4天后连续标本无细菌生长。1周后脱离呼吸机,转入普通病房。
患者使用利奈唑胺期间始终接受血滤治疗,未调整剂量。这显示了利奈唑胺良好的有效性和安全性。另外她使用利奈唑胺前血小板35×109/L,严重感染导致的可能性大,不真正控制感染难以恢复。使用利奈唑胺过程中,血小板升至68×109/L,转入病房时超过80×109/L。
陈旭岩教授还指出,利奈唑胺治疗MRSA感染,起效迅速,疗效确切,细菌学成功率高,并且使用方面、患者依从性好。已经存在或有潜在肾脏功能损害的MRSA感染患者是利奈唑胺最大的受益人群。一年的实践,利奈唑胺带给临床医师很多新的思考,比如进一步强化临床医师诊断准确性、病情评估的意识,强调把握时机给予正确初始治疗的重要性,培养整体和平衡的理念。
现场讨论精选
王爱霞教授指出,在全球医院内感染出现G+球菌增多的情况下,利奈唑胺来到中国。该药在治疗包括MRSA和肠球菌在内的G+球菌方面起到了很大作用。很多临床危重患者在应用万古霉素效果不理想或出现肾毒性的时候,改用利奈唑胺后体温迅速下降,病情得到及时控制。
针对“G+球菌所致的重症感染可引起血小板降低,此时应用利奈唑胺进行抗感染治疗可能会引起血小板进一步下降”的顾虑,马军教授指出,利奈唑胺引起的血小板降低是一过性、可纠正的,停药后3天血小板计数便可恢复至正常。G+球菌所致重症感染本身可引起血小板减少(如脓毒症性血小板减少),此时如果未能采用有效抗生素快速清除病原菌,患者将不仅会面临血小板计数迅速下降的危险,其各系统重要脏器甚或生命也将受到严重威胁。因此,临床医师应辨证地看待抗生素的不良反应与临床疗效之间的关系。
沈志祥教授强调,针对日益严重的耐药G+球菌感染,利奈唑胺为现有的治疗方法提供了一个崭新的选择方案。
对于利奈唑胺在肾脏功能下降患者的剂量调整问题,张婴元教授认为,肾功能不全是否需要调整药物剂量主要由药物的代谢方式来决定。利奈唑胺在尿中排出时,50%以无活性代谢产物形式存在。在肾功能不全患者中,利奈唑胺PK参数改变不大,因此,肾功能减退者无需调整剂量。但在血液透析后利奈唑胺可被清除30%,需补充一次剂量。如在血液透析结束后给药,则无需调整利奈唑胺剂量。
对于利奈唑胺组织和体液药物浓度高于血药浓度的机制,张菁教授解释道,利奈唑胺分子量比较小(只有337.35 Da),组织和体液穿透率较高,加之该药的血浆蛋白结合率较低,仅为31%,致使利奈唑胺在炎症组织和体液的药物浓度高于血药浓度,保证药物能够快速、足量达到肺及其他感染部位。
刘又宁教授指出,利奈唑胺具有组织穿透性强等诸多抗菌优势。随着利奈唑胺临床经验的进一步积累,未来可能会有更多疾病被列入利奈唑胺适应证中。
汤耀卿教授谈到,利奈唑胺是通过阻止70S起始复合物形成,从而影响细菌蛋白质合成起始阶段的唯一抗菌药,与其他抗菌药几乎没有交叉耐药,被认为是解决G+球菌多药耐药的新选择和新希望。
徐英春教授称,利奈唑胺对于多重耐药菌株在内的G+球菌,均有极好的体外抗菌活性。该药打破了传统糖肽类药物治疗多重耐药G+球菌所致感染的单选困境,丰富了G+球菌药敏试验抗菌药物的种类,是临床针对G+球菌引起的CAP和HAP、皮肤软组织感染、糖尿病足部感染以及菌血症治疗的新里程碑。
汪复教授表示,在耐药G+球菌感染率居高不下的背景下,国内病原菌感染的基础与临床诊疗专家齐聚一堂,对耐药G+球菌感染的各个方面充分交换意见,这无疑对我国今后耐药G+球菌感染的控制起到有效的推动作用。
图2 从1986年至2006年,细菌对万古霉素敏感性降低
细菌对万古霉素的敏感性降低
hVISA流行率为2.2%* VRSA流行率为8.2%*
1986 1993 1996 1997 2002 2003 2006
美国底特律收容医院的数据
美国临床实验室标准化研究所(CLSI)
万古霉素敏感折点的变化
原折点 CLCI新折点
敏感菌 ≤4 μg/ml ≤2 μg/ml
VISA 8~16 μg/ml 4~8 μg/ml
VRSA >16 μg/ml >8 μg/ml
图3 利奈唑胺对于MRSA感染的HAP、VAP疗效明显高于万古霉素
患者生存率(%)
100
80
60
40
20
0
利奈唑胺 万古霉素
MRSA HAP
(60/75) (54/85)
MRSA VAP
(37/44) (29/47)
利奈唑胺中国大事记
2005年3月 中国临床试验获得巨大成功
2006年9月 取得进口药品注册证
2007年6月 内部成功上市
2007年 在全国30个城市荣耀上市
2007年9月7日 成功救治第一例患者
2008年1月 利奈唑胺《G+球菌感染专刊》创刊
2008年5月 成功挽救汶川地震灾区严重
感染伴脏器功能衰竭患者
2008年9月 中国注册临床研究刊载于
《抗菌药物国际杂志(International Journal of Antimicrobial Agents)》
2008年9月27日 利奈唑胺荣耀上市一周年