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皮肤恶性黑色素瘤治疗进展
《淮海医药》2004年6月第22卷第3期
景元明，周士福
【关键词】皮肤恶性黑色素瘤；皮肤肿瘤；
【中图分类号】R739。5 【文献标识码】
【文章编号】1008—7044(2004)03-0257—04
皮肤恶性黑色素瘤(cutaneous malignant melanoma CMM)是最危险的一种皮肤癌，伴有溃疡、区域淋巴结转移或脏器转移的患者则预后极差，并且CMM 极易早期发生淋巴及血道转移。虽然在我国的发病率很低，但由于其高死亡率、逐年上升的发病率及对其严重性认识不足，往往在就诊时为时已晚。本文就CMM的外科治疗及生物治病进展综述如下。
1 外科治疗(略)
2 生物学治疗
2．1 干扰素
干扰素是一种具有多种免疫调节功能和抗肿瘤效应的糖蛋白。它能够提高MHC I类和Ⅱ类分子及免疫共刺激分子如B7的表达。树突状细胞(DC)在肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞反应中具有关键作用，干扰素可以提高DC的抗原提呈作用。干扰素还能够抑制血管生成，而血管生成在CMM 的转移中被认为可能起关键作用。也有证明表明干扰素具有抗增生作用及尚未被证实的可能具有诱导CMM特异性的肿瘤抗原的表达。干扰素能够刺激NK细胞及LAK细胞，并且在体内能够直接溶解肿瘤细胞。由于以上因素，干扰素作业一种很有潜在临床应用价值的辅助用药在CMM 患者中获得了广泛深入的研究。
关于干扰素的用法尚未统一，目前认为干扰素a的最佳免疫调节量为0。2 mg隔日皮下注射，持续1年。但有学者目前比较倾向于大剂量使用。美国东部肿瘤协作组织(ECOG)做的一项研究，选择了287例有淋巴结转移或无淋巴结转移的高危(T4，N0)CMM 患者行病灶广泛切除+ELND或TLND后，予接近极量的干扰素一a2b治疗，第1个月用量为20Mu／m2／d，每周5 d，接着l1个月为l0 Mu／m2／d，每周3次，共1年。经过7年随访与仅行手术治疗的对照组相比生存率明显改善，5年生存率为37％ 比26%，总生存率为3。8年比2。8年，尤其对淋巴结阳性患者疗效更明显。但接受大剂量干扰素治疗有明显的毒性反应，其中有67%的患者发生3级毒性，9%的患者发生危及生命的毒性反应，另外2例死于肝毒性。尽管如此多数患者经过适当减量用药仍能承受治疗。美国FDA认可了这一结果，核准了大剂量干扰素a作为CMM的辅助治疗方案应用于临床，特别是用于淋巴结阳性患者及淋巴结阴性但肿瘤厚度>4 mm 的CMM 患者。研究人员对低剂量干扰素方案也进行了研究。WHO对444例淋巴结阳性患者使用干扰素一a2b低剂量方案。每次3Mu，每周3次，持续3年，经过8年随访，总生存率及无病生存率均无明显提高。苏格兰恶黑协作组的研究将Brdslow法测得的肿瘤厚度>3 mm或有区域淋巴结转移的患者，随机接受低剂量干扰素治疗，每次3 Mu，每周2次。持续6年。经过6年随访，与对照组相比尽管总生存率提高(39个月比27个月)，无病生存率明显提高(22个月比9个月)，但却无统计学意义。以上结果显示，低剂量疗法不适于高危患者。Rus—ciani使用低剂量疗法辅助治疗中等危险度的I期和Ⅱ期患者，每次3 MU，每周3次，持续18个月，肿瘤转移发生率明显下降，仅为25%，而对照组为65%。在对淋巴结阴性的患者使用低剂量疗法生存率也有提高。并且低剂量疗法在英国已作为Ⅱ期患者的辅助治疗方案。
由于低剂量方案对预后还无确切定论，而高剂量方案又有一定毒性，所以人们又在研究中等剂量方案的可行性。一项研究将1 400例淋巴结阳性患者分为3组。A组予干扰素一a2b每次l0 m／l，每周5 d，共4周，然后予干扰素一a2b每次10Mu，每周3次，共1年；B组干扰素一a2b每次5 m／l，每周3次，共2年；C组为对照组。中期随访1。6年显示，与对照组相比，B组无转移间隔期更长。A组则对预后无明显改善，但治疗毒性明显较高剂量方案低。但总的来说，中剂量方案也在作为辅助治疗方案进行进一步研究。
2．2 白介素-2
T细胞生长因子IL-2于1983年获独立的cDNA克隆，其复合物在多个鼠肿瘤模型中显示出出强大的免疫调节力和抗肿瘤性。IL-2皮下注射给药是比较有效的给药方式，对肝、肺、骨、淋巴瘤和能上能皮下组织等部位的转移照均有效。现多采用IL-2／LAK或IL-2／TIL疗法的继承性细胞免疫和(或)IFN化疗联合应用。回顾性研究表明，大剂量IL-2单独或与7干扰素一a联合应用治疗CMM 的疗效显著，患者的缓解期、中位无瘤生存期明显延长。但其毒副作用不容忽视，如低血压、心律失常、肺水肿、发热及一些罕见病。
2．3 粒一巨噬细胞集落刺激因子(GM—CSF)
GM—CSF是一种参与造血细胞及树突状细胞生长和成熟的细胞因子，目前正在研究其在CMM 辅助治疗中的作用。Spider将GM—CSF用于外科辅助治疗CMM I、IV期患者2期试验中发现与对照组相比患者总生存率及无病生存率均得到提高。ECOG也正在研究GM—CSF对行淋巴结清扫术后应用了干扰素的患者的影响。
2．4 肿瘤疫苗
肿瘤疫苗是通过诱导宿主对肿瘤相关抗原的免疫反应来发挥作用的。用于CMM 临床研究方案较多，包括同种异体或自体肿瘤细胞疫苗、同种异体或自体肿瘤细胞病毒裂解物、肿瘤细胞裂解物、抗独特型疫苗、纯化或重组抗原及其表位多肽／DNA疫苗等等。到目前只有少数CMM 相关抗原被确认，并且肿瘤抗原的免疫原性较弱，有效的将肿瘤抗原提呈给T细胞，激起肿瘤特异性的细胞免疫反应是研究的重点。
Mitchell报道，HLA表型与使用同种异体CMM肿瘤细胞裂解物治疗的患者的临床预后关系密切。Ⅳ期CMM 患者在HI A—A2。A28。B44。B45和C3五种等位基因中有两种以上表达的患者比无表达或仅一种等位基因表达的预后要好，研究还发现HLA—A2。C3两种基因表达的肿瘤抗原在其中其关键作用D；J。由于H1 A—I类分子等位基因将不同的蛋白 ／多肽抗原提呈至CD8’T 细胞。因此表达不同的HLA 1类分子基因型的患者对肿瘤疫苗的治疗反应可能也有差异。可见。今后的肿瘤疫苗试验中的HI A—I类分子基因检测不可或缺。Nabel等将HLA—I类分子基因包裹人脂质体注人人体黑色素瘤中。诱导了较强的抗肿瘤效应使肿瘤消退。使用病毒修饰的同种异体肿瘤细胞疫苗在理论上能增强宿主的抗肿瘤免疫效应。研究发现。用于新城鸡瘟病毒(newcastle disease V1rk1 NDV)修饰的自体肿瘤细胞疫苗能明显增强患者抗肿瘤免疫功能，提高CMM 的生存率和延长生存期。
神经节苷脂是一组表达于黑色素瘤细胞及一些非瘤细胞上的相关糖脂。而神经节苷脂一GD3则分布于所有黑色素瘤细胞上。使用针对神经节苷脂一GD3的单克隆抗体。发现在少数CMM 患者其远处转移照可消退。神经节苷脂一GD2则表达于大部分黑色索瘤细胞上，正常组织极少表达。有5 的患者被发现具有神经节苷脂一GM2的天然抗体，而具有此抗体的患者预后较。有研究在淋巴结阳性CMM 患者的辅助治疗中。随机分成两组。一组以13CG 治疗，另一组以I (；加纯化的GM2神经节苷脂治疗。两组无差别。目前又以QS一21替代BCG 作为新的佐剂。它能提高抗GM2和LgG和IgM 的滴度。正在用于Ⅱ期CMM 患者的临床研究。
抗独特型疫苗是刺激机体产生针对对非蛋白抗原(如神经节苷脂)的免疫反应的又一项技术。这些抗抗体可变区的空间构象又类似于原始的肿瘤抗原决定簇。是其“镜像”。故发生于“镜像”的免疫反应也会交叉发生于原始的肿瘤抗原。迄今为止。CMM 的抗独特型疫苗为抗GD2和GD3的抗独特型抗体。这些抗体已经进入I期和Ⅱ期临床试验。蛋白／多肽疫苗的目的是将高剂量的肿瘤抗原输送给APC表面空的MHC分子。肿瘤抗原必须在APC细胞内降解为短肽并形成肽一MHC—TCR复合物才能为T细胞所识别。激发相应的CTL反应。CTI 汉别的黑色素瘤抗原主要为黑色索分化抗原：酷氨酸酶、gp1 000、Mehm—A／MART—I、TRP—l、TRP一2、gp75等。Lee报道了48例Ⅲ～ Ⅳ期CMM 患者术后接受由gp100：209—21 7及酷氨酸酶：368—376制备的疫苗治疗。其中部分患者接受了白细胞介素一2IL2的治疗。不同方法检测证实了多数患者出现了相应免疫反应。另一项研究在11例高危CMM 患者使用gP100：28O一288疫苗。其中部分忠者以破伤风类毒索为佐剂。结果单独使用gpl00疫苗的患者仅14%患者外周血出现CTL反应。而使用佐剂组79%患者出现辅助性T细胞反应。目前已有临床治疗方案进入Ⅲ期。
参考文献（略）