1.寻找新的分子靶点 寻找可供治疗干预的分子靶点,其实质就是找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异。随着基因组学和蛋白组学研究的发展,将不断涌现出新的分子靶点,为肿瘤分子靶向药物的研究提供理论依据。这些靶点包括癌基因、抑癌基因、生长因子及其受体、肿瘤血管生成因子、蛋白激酶及信号传导通路,法尼基蛋白转移酶、端粒及端粒酶、DNA 拓扑异构酶、泛素化途径调控因子、DNA引物酶、组蛋白去乙酰化酶等, 其活性在肿瘤组织都有所变化,是抗癌药物的筛选的目标靶点(表2,图1)。
作用的主要环节 |
作用机制或靶点 |
代表药物 |
细胞增殖 |
抑制CDK,cyclin活性 |
HMK1275 |
细胞凋亡 |
Bcl2,P53, C-myc, P21,TRAIL |
G3139,Forminivirson/ |
信号转导通路 |
PKC |
ISIS 3521, SCH66336, LY317615 |
Ras途径 |
EGFR,PDGFR等 |
ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumab |
raf kinase |
BAY 43-9006,ISIS 5132 |
MAPK |
R115777, BAY 43-9006 |
血管生成 |
VEGF,PDGF,FGF,TGF |
Bevacizumab |
血管生成抑制因子 |
Angiostatin,Endostatin |
肿瘤转移、侵袭 |
基质金属蛋白酶(MMP) |
Marimastat |
肿瘤耐药 |
P-gp |
XR9576 |
MRP, LRP,GST,PKC,TopoII等 |
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致病基因 |
抑制突变基因产物形成 |
反义寡核苷酸,SiRNA |
修复、去除致病基因 |
同源重组、基因敲除 |
其他 |
端粒及端粒酶、DNA 拓扑异构酶、泛素化途径调控因子 |
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表2.分子靶点按作用机制的尝试分类:
2.设计理想的靶向抗肿瘤药物 开发一个成功的分子靶向抗肿瘤药物应从以下几方面考虑:(1)与靶分子高特异结合;(2)与靶分子结合时呈高亲合力;(3)分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透;(4)稳定的分子化学结构,有利用于延长药物在体内的半衰期;(5)与治疗对象有生物同源性,最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。同时,还应与新技术、新方法结合,不断地完善分子靶向抗肿瘤药。
3.分子靶向治疗前的寻靶工作
分子靶向治疗的实施首先需通过免疫组化(IHC)和荧光原位杂交(FISH)等技术正确地寻找分子靶标,根据其结果筛选合适的靶向药物。每一个分子靶向药物都是针对一个异常的肿瘤靶点分子,由于肿瘤的复杂性,并不是同一种肿瘤必然都有同样的相应异常的靶点,相反不同肿瘤可能有相同异常靶点,必须先检测后治疗,做到“有的放矢”。
4.个体化治疗 所谓个体化治疗,就是要根据具体病人的预期寿命、治疗耐受性、期望生活质量和病人自己的愿望和肿瘤的异质性(heterogeneity)来设计具体的多学科综合治疗方案。使用分子靶向药物的个体化治疗的几点补充:(1)按每一例患者的基因序列和蛋白质功能信息, 确定与肿瘤发生、发展密切相关的分子靶点, 选择对该患者的最佳分子靶向药物; (2) 与循证医学相结合精心设计和优化治疗方案:由于分子靶向药物的年轻,没有足够的临床经验积累,所以更应与循证医学结合,寻找疗效最佳的、与患者的具体情况相符病案来选择剂量、给药途径等; (3)综合治疗是关键:由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态,并不根治肿瘤,这就更要求靶向药物必须联合各种不同疗法,取长补短,用综合治疗提高疗效与患者的生活质量。
5.科学地评价分子靶向治疗的疗效,进一步指导临床用药 在完成一定疗程后,目前主要通过FDG-PET/CT、CT、MRI、肿瘤标志物等检查方法评价疗效与预后,而近几年内发展起来的体内分子成像则是一种更进一步微观评价疗效的新技术,它可以检测癌前病变分子异常、细胞生长动力学、血管生长因子、肿瘤细胞标记物、基因的改变,这种成像手段若与分子靶向治疗等新型靶向技术相结合,可在肿瘤的表型产生之前进行疗效评估。应以延长肿瘤患者生存期和提高生活质量为金标准,利用上述这些检测技术的检测结果,不断调整和探索更趋合理的剂量、程序和组合。
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