生物治疗预防肾癌根治术后复发和转移的远期疗效观察

中国医师杂志2005 年10月 第7卷第l0期

1张建国，3王艳丽，1李静，2孙宗立，4周四维

(河南科技大学第一附属医院1．泌尿外科，河南 洛阳471003；2．中心实验室3．河南洛阳耐火材料集团职工医院外科；4．华中科技大学第一附属医院泌尿外科)

【摘要】 目的了解干扰素α(IFN—α)和白细胞介素2(IL一2)联合应用预防肾癌根治术后复发和转移的远期效果。方法136例肾癌根治术患者，根据术后治疗方法不同分为两组，治疗组(A组)79例应用IFN—α和IL一2，对照组(B组)57例仅行根治术。同时观察治疗前后T淋巴细胞亚群的变化，并和正常人群对照。结果 肾癌患者CD4+、CD4+／CD8+较正常对照值明显减低，CD 较正常高(P<0．O01)；A组患者治疗后CD4+升高明显高于B组(P <0．001)，CD4+／CD8+明显高于B组，CD8+明显低于B组(P <0．005)，均接近正常水平(P>0．05)。手术后B组CD4+、CD4+／CD8较术前升高(P<0．05)，CD8+减低(P<0．01)，但均和正常组有明显差异(P <0．O05)。A组Ⅲ期3年生存率和Ⅱ期、Ⅲ期5年生存率均较B组高(P<0．05)。结论 肾癌病人的免疫功能低下，IFN—α和IL一2联合应用可使肾癌根治术后患者免疫功能恢复，增强机体抗肿瘤的免疫功能，减少复发率，提高长期生存率。

[关键词] 肾细胞癌；干扰素α；白细胞介素；肾癌根治术；T淋巴细胞

目前，干扰素(IFN)和白细胞介素一2(IL一2)在肾癌免疫治疗中的作用已受到广泛重视和深入研究。本院从1995—01～2004—01对79例肾癌根治术患者术后应用IFN—α和IL一2进行免疫治疗，现报告如下。

1 资料和方法

1．1 一般资料 79例肾癌根治术患者术后应用IFN—α和IL一2进行免疫治疗(治疗组)，并和同期行单纯‘肾癌根治的57例对照。治疗组男58例，女21例。年龄24～73(平均54)岁。对照组男38例，女l9例。年龄29～76(平均51)岁。Robson分期：两组患者根据临床症状、KUB加IVU、B超、CT、动脉造影检查结果，将患者分成I期分别为23例和17例，Ⅱ期39例和27例，Ⅲ期l7例和l3例。其中透明细胞癌分别为28例和l9例，颗粒细胞癌l7例和l2例，混合细胞癌29例和22例，梭形细胞癌5例和4例。两组病人在性别、年龄、病理类型和临床分期等差异无显著性(P>0．05)。所有患者术前检查均未发现远处转移病灶，术前和术后l0周检测外周血T淋巴细胞亚群(CD4、CD8、CD4／CD8)，并在同期正常人群中取25例外周血T淋巴细胞亚群作为正常对照。

1．2 治疗方法 治疗组：于根治术后10d开始应用IFN—a300万u／次，IL一2 50万u／次，皮下注射，每周3次，6周为1疗程，间隔3个月行第2疗程，共治疗1～ 3个疗程，平均2．1个疗程。对照组根治术后未进行放疗、化疗及内分泌治疗。

1．3 统计学处理 应用x 分析和t检验，生存率按Kaplan Meier法计算，生存率比较用Logrank检验。

2 结果

2．1 治疗组和对照组1、3、5年生存率比较

治疗组1、3、5年生存率分别为100％ 、89．9％ 、82．3％；

对照组1、3、5年生存率分别为96．5％ 、71．9％ 、56．1％。

治疗组和对照组1年总的生存率相比较，差异无显著性意义(P>0．05)，而3、5年生存率相比较，差异有极显著性意义(P <0．O1)。治疗组和对照组不同分期1、3、5年生存率见表1。

2．2 治疗组和对照组术前、术后T淋巴细胞亚群的变化

两组术前1周和术后10周T淋巴细胞亚群的变化见表2。

3 讨论

肾细胞癌(RCC)是肾内最常见的恶性肿瘤并且发病率在上升，由于新的影像诊断技术提高，50％为肾偶发癌，尽管这些偶发瘤一般局限在肾内，但50％左右的患者将发展为全身疾病。RCC对化疗和放疗均不敏感，而有转移的RCC愈后差，放、化疗反应率仅2％ ～6％ ，这与RCC的生物学特性和多重耐药有关。研究表明，免疫因素在RCC自然消除中起非常重要的作用。而细胞因子已被证明在免疫调节中有特殊作用，外周单核细胞受激活后所产生的IFN一α，在免疫反应的启动中有重要作用，若它受到抑制，IL一2及IFN一α水平均会下降，而后两者在机体抗肿瘤的防御机制中是非常重要的。RCC患者的干扰素水平均有不同程度的下降，补充这一类细胞因子使之在体内维持较高水准，对肿瘤的治疗有重要意义。研究发现，以IFN一α和IL一2为基础联合应用5一FU治疗有转移的RCC可明显提高病人生存率，但增加5一FU用量并不能增加生存时间。目前有转移的RCC对以细胞因子为基础的免疫治疗反应率15％ ，完全反映率5％。更重要的是细胞因子治疗可明显提高病人的生存率。

机体抗肿瘤效应主要是T淋巴细胞介导细胞免疫，因而细胞免疫的状态直接反映机体的抗肿瘤免疫机能，也常作为肿瘤患者手术后预后的一种重要指标。CD4⁺细胞为T辅助细胞亚群，其既可产生IL一2、IFNα等细胞因子介导效应细胞的细胞毒反应和吞噬功能，又能辅助B细胞产生抗体而参与体液免疫，CD8⁺细胞系T杀伤／抑制细胞亚群，使机体抗肿瘤的主要效应细胞。因此，检测患者外周血T细胞亚群的变化可作为反应机体抗肿瘤免疫能力的一个指标。在化疗一免疫治疗中，早期外周血CD ／CD 淋巴细胞比值升高是一项独立的强预后因子。Donskov等 研究发现，在有转移的RCC，对细胞因子治疗有反应的病人中，治疗后伴随着血和肿瘤组织的T细胞亚群的相对或绝对增加。Verra等进行的转移性RCC应用IL一2、IFN和粒细胞集落刺激因子治疗的多中心研究发现，其治疗反应和治疗前CD4细胞的数量有关，而免疫治疗后CD3、CD4和CD8的水平和长期生存关系密切。

本实验结果显示，肾肿瘤患者外周血CD4⁺、CD4⁺／CD8⁺较正常显著减小，CD8⁺较正常高，说明RCC患者免疫功能较正常低。虽然患者术后外周血CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺／CD8⁺较治疗前改善并提高，但和正常比较仍有明显差异。而应用IL一2和IFN后，上述T淋巴细胞亚群明显提高接近正常水平。这也是应用免疫治疗后患者生存时间显著提高的主要原因之一。

目前绝大多数对肾癌的生物治疗都是针对进展性肾癌，而对治疗Robson I、Ⅱ期肾癌的报告较少。国外研究发现，接受肾切除术的患者，术后辅以IFN一α、IL一2和／或TIL，可较好的预防癌复发，提高生存时间，对预后生存有益。本研究结果与之相似。目前，对肾癌根治术后是否应用生物治疗仍存在不同的观点，并且生物治疗的效果各治疗中心的研究结果相距甚远。这可能和病人的选择，免疫制剂的用量、给药方法和给药时间有关，仍需要多中心的进一步研究。本研究认为，对Ⅱ、mRCC根治术后联合应用IFN一α和IL一2可提高病人的长期生存率。

参考文献（略）