胃癌的生物治疗进展

内蒙古医学院学报 2005年3月 第27卷第1期

史绯绯，杨成旺，苏秀兰。

基金项目：自治区人才基金。

(1．内蒙古医学院第一附属医院外科，内蒙古呼和浩特010050；

 2．分子生物学研究中心)

关键词：胃癌  生物治疗

中图分类号：R735．2 文献标识码：A

胃癌是常见的恶性肿瘤之一，虽然半个世纪以来，其发病率在部分国家呈下降趋势，但在我国胃癌仍居恶性肿瘤的发病率和死亡率之首，多数病例在确诊时已属中晚期，手术治疗的5年生存率仅为20%～30％，预后仍然不佳。近年来虽然出现了各种手术方式的改良及化疗、放疗方案的改进，但收效甚微。手术切除无法清除所有的肿瘤细胞，且存在术后复发和转移的弊端，化疗则由于严重的毒副反应而影响了它们在临床的应用。而近年来作为恶性肿瘤第四种治疗模式的生物治疗研究得到了蓬勃发展，取得了一系列可喜的成果，有望成为手术、放疗和化疗的有效辅助疗法。本文将胃癌生物治疗的有关进展综述如下。

1 当前胃癌生物治疗的主要策略

1．1 增强机体的抗肿瘤免疫

正常人体的免疫系统具有免疫监视功能，能够识别和清除突变和衰老的细胞，而肿瘤细胞可以通过低免疫原性等途径逃避机体的免疫监视，这是肿瘤发生的重要原因之一。据此设计肿瘤疫苗，对肿瘤病人进行主动性免疫治疗，可能刺激机体重新产生抗肿瘤免疫能力。除此之外，给予体外扩增的具有杀肿瘤细胞活性的淋巴细胞或细胞因子，也可达到治疗肿瘤的目的。

1．2 促进机体的造血功能

恶性肿瘤病人往往伴有贫血，而放化疗可使机体造血功能进一步恶化，这不但直接影响机体的整体机能，而且可能导致继发感染、出血等并发症，这些并发症严重时可引起病人死亡。旨在促进造血的支持疗法，可作为放化疗的辅助治疗方法，能有效地提高机体抗肿瘤能力，改善生存质量，延长生存期。造血生长因子的应用能够减轻放化疗造成的造血损伤，加速造血功能的恢复；另一方面，造血干细胞移植技术不但使大剂量化疗成为可能，大大提高化疗效果，而且本身也可提高机体的抗肿瘤能力。

1．3 诱导肿瘤细胞的凋亡

除了细胞增殖失控和分化异常之外，凋亡失衡也是肿瘤发生的重要原因。因此，对肿瘤细胞凋亡进行干预性调节可能达到治疗肿瘤的目的[13。既可通过放化疗等传统疗法诱导细胞凋亡，也可通过某些细胞因子、死亡受体的可溶性配体直接诱导对放化疗不敏感的肿瘤细胞凋亡，或把促凋亡基因导入肿瘤细胞，使已产生抗拒性的肿瘤细胞对放化疗诱导的细胞凋亡重新敏感。

1．4 药物前体转化酶增强肿瘤细胞药物敏感性

增加化疗敏感性、降低化疗全身毒副作用的手段之一是实现对肿瘤细胞的靶向杀伤。一些来自病毒或细菌的基因表达产物可将原本对哺乳动物宿主细胞无毒性或毒性极低的药物转化为毒性药物，将这些基因导入肿瘤细胞，同时予以前体药物即可达到靶向杀伤肿瘤细胞的目的Ez3。“旁观者效应”使得没有转染外源基因的肿瘤细胞亦被杀伤，克服了基因转染效率低下、不能转染全部肿瘤细胞的难题。

1．5 诱发细胞衰老

正常体细胞具有有限分裂的特性，随着分裂次数的增多，细胞将逐渐衰老死亡。肿瘤细胞往往通过激活端粒酶，延长端粒长度，或者伴随衰老相关基因的突变，拒绝衰老，导致永生化。通过抑制端粒酶活性、阻止端粒延长，或者改造已突变的衰老相关基因，可能诱发肿瘤细胞重新衰老死亡，所以诱发肿瘤细胞衰老的研究是肿瘤治疗研究的新策略。

1．6 抑制肿瘤血管的形成

体积超过1～2 mm。的实体瘤往往伴随有肿瘤新生血管的形成，这对保证肿瘤持续生长的营养供给、促进浸润和转移都有重要意义。抑制新生血管形成或栓塞已形成的肿瘤血管，可以切断肿瘤细胞营养，“饿死”肿瘤。由于实体瘤血管形成具有共同机制，所以该疗法具有抗肿瘤谱广、不易产生耐药性及效果明显等特点。

2 胃癌生物治疗的方式

目前胃癌的生物治疗主要包括以下几个主面：细胞因子疗法，过继细胞免疫疗法，单克隆抗体疗法，肿瘤疫苗及基因治疗等。

2．1 细胞因子概述

细胞因子是肿瘤治疗研究中十分活跃的领域，细胞因子是由免疫细胞和相关细胞(纤维母细胞，内皮细胞等)产生，是具有重要生物学活性的细胞调节多肽，不包括免疫球蛋白、补体和一般生理性细胞产物。细胞因子可分为以下几类：① 白细胞介素类：IL一1～IL一24；② 干扰素类：IFN—α、IFN—β、IFN-γ；⑧肿瘤坏死因子类：TNFα，TNFβ等；④ 集落刺激因子(CSF)类；⑤其他：如趋化因子类。这些细胞因子的特点是：以自分泌或旁分泌形式产生，功能具有多样性，靶细胞具有广泛性，其功能对环境具有依赖性。目前已有20余种基因工程细胞因子用于恶性肿瘤的试验性治疗，其中IFN—α、GM—CSF、G—CSF、EPO、IL一2等已被批准上市。

2．2 主要的细胞因子及其在胃癌治疗中的应用

2．2．1 干扰素 可分为IFN—α、IFN—β、IFN-γ。IFN-α和IFNβ的生物学活性包括抑制病毒和细胞增殖，激活NK细胞活性，增加MHC—I类抗原的表达和抑制MHC一Ⅱ抗原的表达。IFNβ除上述作用外，尚有一些不同的免疫调节功能，是巨噬细胞最强的激活因子，与GM—CSF具有协同作用。IFN 已证实仅对有限的肿瘤有效，如毛细胞白血病，有效率达8O%～9O%。顾琴龙将IFN一γ应用于K562和MKN45胃癌细胞系，用MTT法检测LAK细胞活性，结果发现在剂量达100 U 以上，IFN一γ可产生明显抑制肿瘤作用。目前，IFN已能通过基因工程大量生产，为临床应用提供了必要条件。

2．2．2 白细胞介素 目前已正式命名的白细胞介素有IL一1～24，其中研究最多的是IL一2，其主要作用为刺激抗原特异性细胞毒T细胞，激活NK细胞，促进IFN—α、IFN—β、IL一1、IL一6的分泌。IL一2的抗肿瘤效应主要是激活LAK细胞和TIL细胞。IL一2和LAK及TIL细胞的联合应用曾经是临床上非常流行的过继免疫疗法，但总体临床疗效欠佳。IL一2需要较大剂量才能发挥作用，但毒性反应也随之增大，主要为水钠潴留引起的低血压和向心性水肿，目前国内对IL一2的应用除LAL细胞诱导外，多用小剂量配合化疗或与其他细胞因子和疫苗联合应用，其疗效有待进一步证实。GM—CSF和G—CSF的应用，成功地解决了胃癌化疗所致的中性粒细胞减少的难题。而EPO能够有效地促进恶性肿瘤化疗病人红细胞和血红蛋白的恢复，目前GM—CSF、G-CSF及EPO常作为放化疗的辅助用药。

 2．3单克隆抗体治疗

单克隆抗体的问世是免疫学发展的重要里程碑，也为肿瘤治疗提供了新途径。针对肿瘤抗原的单克隆抗体既可诱导继发的免疫反应，也可能直接影响肿瘤细胞的增殖分化；与核素、化疗药物或免疫毒素等结合后，还可发挥导向作用，使这些细胞毒性物质集中至肿瘤部位，提高杀瘤效果，减轻全身毒副反应。采用针对肿瘤血管的单抗进行导向治疗，可通过阻断肿瘤血供对多种肿瘤进行有效治疗。随着基因工程抗体技术的发展和小分子抗体的诞生，单抗导向治疗已成为最有发展前景的肿瘤生物治疗手段之一。目前已有人源化抗TAC抗体、抗CD20基因工程抗体、抗CD6封闭的蓖麻毒素、CYT一38099mTc片段等几十种单抗制剂和导向药物进入I～ Ⅲ期临床试验，其中CD19、CD22单抗与核素或毒素交联物用于淋巴瘤试验性治疗的资料显示有确切疗效。

2．4免疫调节药

免疫调节药OK～432为一种生物反应调节药，是溶血性链球菌A组3型的菌体制剂，具有激活机体免疫应答能力和直接抗肿瘤作用，将其联合纤维蛋白原局部注射于人胃癌组织内，观察到病人脾脏内T细胞CD4／CD8的比率显著增加，而且T细胞表面HLA—DR，CD25和LeuM3抗原的表达增加，对靶细胞Daudi细胞和K562细胞的细胞毒作用增强，LAK细胞更易被IL一2扩增，说明OK一432联合LAK 细胞对胃癌治疗具有应用价值[g]。苯乙酸钠是一种无毒性的分化诱导剂。吉家祥把人胃癌细胞MNK45和MNK28用1．25"-10．0 mmol／I 苯乙酸钠按不同浓度梯度共同温育5 d后，观察到胃癌细胞对LAK细胞的杀伤敏感性随苯乙酸钠的浓度增加而增加，胃癌细胞系MNK28细胞表面的黏附分子ICAM一1的表达率由(18．69士3．76) 提高到(59．10士6．47)O，分析其机制可能是苯乙酸钠与肿瘤细胞接触以后，肿瘤细胞表面的ICAM一1和HLA表达增加，从而增强了LAK细胞对胃癌细胞的识别和黏附作用。

2．5 中药与化疗药物的联合治疗

一般认为，大多数抗肿瘤药可能引起免疫抑制，但在一些实验中发现，某些抗肿瘤药的生物学效应除直接杀伤肿瘤细胞外，也有激活免疫系统后产生的免疫杀伤作用。在化疗药顺氨氯铂(PDD)、丝裂霉素C(MMC)、阿霉素(ADM)、氟尿嘧啶(5一Fu)、阿糖胞苷(Ara—c)、长春新碱(VCR)中，Ara—C明显抑制IL一2对LAK细胞活性的诱导，PDD使LAK细胞活性明显增强，其他几种化疗药物则没有明显影响。再把上述化疗药物与已经诱导成熟的LAK细胞联合，细胞均具有相加作用，但其机理是化疗药物和LAK细胞各自杀伤作用的叠加还是相互促进尚不明确。

综上所述，尽管胃癌的生物治疗近年来有了较大改进，但由于胃部对生物治疗的耐受而限制了它的应用。因此，探讨胃癌免疫耐受的机制，研究新的更有效的生物治疗的方法非常重要。

参考文献（略）