肝癌的生物治疗

腹部外科2005年第18卷第2期

沈世强 姚峰 武汉大学人民医院肝胆外科

手术、放疗和化疗难以彻底消灭肿瘤细胞，同时，又损伤正常组织和细胞。因此，促使人们去寻找新的治疗手段。近年来，生物治疗逐渐在各种有益的探索中显示出其独特的优势，在现代分子生物学和基因工程技术发展的推动下，正成为第四种治疗模式并显现出良好的应用前景。肿瘤生物治疗是在肿瘤免疫治疗基础上发展起来的，随着现代分子生物学、免疫生物学以及生物工程技术的发展，演进为目前的肿瘤生物治疗学。

一、免疫治疗

1．免疫调节剂治疗：免疫调节剂是由美国国立癌症研究所于1975年提出的，其种类繁多，性质各异，主要通过机体免疫系统发挥作用。其作用机制：① 通过增强或恢复宿主的特异性或非特异性抗瘤免疫的效应机制(如Tc、K、NK、M对瘤细胞的细胞毒作用)或者去除对机体有害的生物学反应来增强宿主的防御能力。②使肿瘤细胞对宿主防御机制更敏感。③直接作用于瘤细胞或改变瘤细胞所处的微环境，使其增殖、侵袭、转移能力降低。④抑制恶性转化或促使肿瘤细胞分化、成熟或逆转。⑤提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速损伤的恢复。免疫调节剂治疗对免疫功能抑制程度较轻，对一般情况较好的病人有一定的疗效。目前，常用的具有代表性的免疫调节剂有卡介苗、转移因子、核苷酸化合物、左旋咪唑、胸腺素以及多糖类中的云芝多糖、香菇多糖等。这些免疫调节剂能够非特异性的提高腹部恶性肿瘤病人巨噬细胞活性与细胞因子产生，调动机体免疫系统，促进残存癌细胞的清除，减少复发与转移。人源性A组溶血性链球菌的OK432可延长肿瘤病人的生存期，促进癌性腹水的消退。

2．细胞因子治疗：细胞因子是一类机体内的各种细胞合成和分泌的小分子多肽，它们能调节机体的生理功能，参与各种细胞的增殖、分化及凋亡。例如，治疗肝癌，目前常用的细胞因子有IL-2、IFN、TNFα瘤坏死因子)、CSF(集落刺激因子)等。现在，经肝动脉局部灌注IL一2治疗肝癌，多与LAK或TIL联合行过继免疫治疗，或与化疗药物及其他细胞因子联合应用。干扰素是近年来使用最多的细胞因子之一，可抑制肿瘤病毒繁殖及细胞分裂、抑制癌基因的表达、诱导肿瘤细胞分化，常与其他方法联合应用。TNF具有多重生物活性，能专一的杀伤肿瘤细胞。TNF与干扰素、某些抗癌药物、高温疗法联合应用治疗肝癌能增强抗癌效果。CSF是一类刺激各类造血干细胞生长和分化的因子，在肝癌治疗中主要是配合化疗、放疗，减少上述治疗的毒性和危险性，提高治疗效果。细胞因子治疗研究目前多集中在现有临床方案的改进、细胞因子结构的改良、通过分子生物学技术构造出癌特异性抗体一细胞因子融合蛋白或细胞因子基因转移等方面。

3．抗血管生成治疗

肿瘤的生长和转移是一个依赖于血管的过程，当肿瘤体积超过1～2 mm3时，维持其生长依靠新生血管的生成。因而，以新生血管为靶点对肿瘤进行生物治疗成为近年来的研究热点。肿瘤的血管生成是由肿瘤血管生成因子(正调)和抗肿瘤血管生成因子(负调)共同调控的。目前，已发现20多种肿瘤血管生成因子和抗肿瘤血管生成因子，如VIGF、TGF、bFGF、Angiogenin、PDGF等因子促进新生血管生成；Angiostatin、Endostatin、Vasostain、Turnstatin、IL-12等因子可抑制新生血管生成。因此，这些因子和血管内皮细胞上的标记物都可设计为肿瘤抗血管生成治疗的靶点。目前，主要以VEGF、VEGFR、MMP、Intergrin等为靶点结合适量的化疗和放疗进行抗肿瘤新生血管的治疗。近几年，抗肿瘤血管药物的研究进展非常迅速，全世界大约有75种抗血管药物进入了I临床试验阶段。虽然其中大多数尚处于工期或Ⅱ期I临床试验阶段，但至少有12种已进入或已完成了Ⅲ期I临床试验，即将上市。近年来的研究表明，生长抑素及其类似物是一类有效的抗血管生成剂，能够抑制血管内皮细胞增殖、侵袭，也可以抑制肿瘤细胞释放血管内皮生长因子。有学者认为，采用LCID20肝癌组织建立的裸鼠角膜微囊移植模型是研究肝癌肿瘤血管生成和干预治疗的较理想的模型。采用这一模型发现，使用抗血管生成剂，如奥曲肽能够明显抑制人肝癌诱导的肿瘤血管生成。TNP470与小剂量顺铂联合应用能有效控制肝癌的转移，并表现出与多种抗肿瘤药和血管生成抑制剂的协同作用。目前，TNP470已进入临床Ⅱ期试验，有希望成为一种较理想的抗肿瘤增殖和转移的药物。有学者在肝癌裸鼠模型中使用抗血管生成的因子，例如Suramin、TNP40、BB94等药物，发现可以抑制肿瘤的生长、血管生成、肿瘤浸润或转移。

参考文献（略）