-----阻断肠道胆固醇吸收 有效安全降低LDL-C水平
他汀降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），改善动脉粥样硬化，减少心血管事件，最终延长人类寿命，成为降脂治疗的里程碑。在他汀基础上，怎样进一步安全有效降脂达标，使患者获益？众多研究者进行了长期努力。
分子发现：强效胆固醇吸收抑制剂依折麦布
1990年，在药物筛选时发现了新型降脂药物依折麦布，与他汀抑制胆固醇合成的机制不同，依折麦布可抑制小肠胆固醇的摄取和吸收，对胆源性胆固醇和膳食胆固醇都有良好抑制作用。其后发现，依折麦布并不影响胆固醇代谢关键酶——酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（ACAT），其作用靶点为小肠刷状缘的纽曼-皮克蛋白（NPC1L1）。
研究表明，依折麦布是一种强效的胆固醇吸收抑制剂。在临床Ⅱb期研究中，以不同剂量给药12周，依折麦布0.25 mg可使LDL-C水平降低9.9%，10 mg可使LDL-C水平降低18.7%。临床Ⅲ期研究表明，依折麦布10 mg同样可使LDL-C水平降低18%，同时使甘油三酯（TG）降低8%，HDL-C水平也高于安慰剂组。
临床前安全性研究：无致癌或其他毒性证据
由于降脂药物需长期使用，因此依折麦布的安全性备受重视。在其上市前，曾进行过100多项毒理学研究，包括小鼠、大鼠、兔和犬的体内研究，未发现任何靶器官毒性。对于肠道和肝脏均表达NPC1L1蛋白的犬类，以每天近10 g（人体用药量10 mg/d的1000倍）给药，连续3年，未显示任何毒性。在小鼠和大鼠体内进行的2年致癌研究中，依折麦布以1500 mg/kg（约每天0.5 g，人体用药量10 mg/d的50倍）给药，也未显示致癌作用或对动物生存期的影响。
胆固醇合成与吸收的代偿：形成依折麦布+他汀联合降脂策略
一项交叉研究以双核素法测定胆固醇吸收率，以每日粪便甾醇总排泄量－平均膳食胆固醇摄取量估计胆固醇合成量，结果表明，使用依折麦布10 mg治疗2周，轻到中度高胆固醇血症患者胆固醇吸收率降低54%，胆固醇合成则增加89%，血浆LDL-C水平降低18%。依折麦布降低LDL-C的程度可能因胆固醇合成的代偿增加而被部分抵消。
同样，他汀治疗也有上述代偿作用。一项交叉研究使用阿托伐他汀20 mg和80 mg治疗高胆固醇血症患者8周，在胆固醇合成水平显著降低的同时，代表胆固醇吸收水平的菜油甾醇水平分别升高48%和71%。
因此推断，同时抑制合成和吸收（图1），可最大程度降低胆固醇水平。
图1 依折麦布和他汀可双重抑制胆固醇合成和吸收
依折麦布+他汀联合治疗：他汀基础上的更佳降脂策略
基于双重抑制胆固醇合成和吸收的治疗策略，研究者进行了多项依折麦布+他汀联合治疗研究。
研究表明，阿托伐他汀10 mg单药使LDL-C水平降低37%，加用10 mg依折麦布后，LDL-C水平可降低53%，这与阿托伐他汀80 mg单药疗效相似。依折麦布+辛伐他汀联用的结果与上述研究一致。因此，小剂量他汀+依折麦布可达到他汀单药大剂量的疗效。
另外，在代谢综合征患者中的最新研究表明，依折麦布+辛伐他汀降低总胆固醇（TC）、非HDL-C、载脂蛋白B（ApoB），升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的作用，都较辛伐他汀单药更好。
C反应蛋白（CRP）在动脉粥样硬化的发病机制中有重要作用。研究表明，依折麦布单药不能明显降低CRP水平，但其与辛伐他汀联合使用可使CRP降低31%，是辛伐他汀单药作用（-14.3%）的2倍多。EXPLORER研究（瑞舒伐他汀联合依折麦布与瑞舒伐他汀单药调脂作用比较研究）表明，与单药治疗相比，瑞舒伐他汀40 mg+依折麦布10 mg联合治疗使LDL-C水平（-57%对-70%）和CRP水平降低更多（-29%对-46%）。
SEAS研究引发荟萃分析：解除依折麦布致癌疑虑
SEAS研究（辛伐他汀与依折麦布治疗主动脉瓣狭窄研究）在得出辛伐他汀+依折麦布治疗不显著改善主动脉瓣狭窄，显著降低缺血性心血管事件22%的结果同时，令人意外地发现治疗组癌症发生率显著增加。
为此，研究者荟萃分析了SEAS研究和正在进行的他汀联合依折麦布心肾功能保护（SHARP）和急性冠脉综合征治疗（IMPROVE-IT）研究两项大样本研究的安全性数据。SEAS研究前2年治疗组癌症发生例数显著多于对照组，但与治疗时间无相关性。SHARP和IMPROVE-IT研究纳入超过2万例患者，治疗组癌症年发生率与对照组并无差异。荟萃分析表明依折麦布并不增加癌症风险。
对依折麦布进行的独立上市后分析回顾了2004~2008年美国FDA收集的使用依折麦布和依折麦布+辛伐他汀的患者数据，癌症相关事件报告例数为每百万处方2.9例和1.3例，而其他药物为每百万处方3.1~5.1例，因此依折麦布或依折麦布+辛伐他汀不增加癌症风险。此外，研究者对依折麦布的大量非临床数据进行了深入分析，包括分子结构、体外遗传毒性检测和动物体内标准致癌试验，结果均不支持SEAS研究的结论，相反，非临床数据表明治疗剂量的依折麦布无致癌危害。
结论：依折麦布是新型、选择性胆固醇吸收抑制剂
依折麦布是一种新型、选择性胆固醇吸收抑制剂，作用于小肠黏膜NPC1L1蛋白，单药可使LDL-C水平降低18%。与他汀联合治疗可对通过合成与吸收双重途径降低胆固醇水平，可在他汀基础上再额外降低LDL-C水平18%~25%。同时，依折麦布对HDL-C和TG也有改善作用，与他汀类联合用药还可更显著降低炎症标志物CRP水平。荟萃分析及回顾性分析均不支持依折麦布的致癌性论点，超过100项安全性研究获得的非临床数据证实，依折麦布无致癌或其他毒性作用，其安全性与耐受性与安慰剂相当。 （沐雨 整理）
最新血脂研究精选——他汀对胆固醇合成和吸收标志物的作用
美国研究者通过测定血浆胆固醇合成（7－烯胆甾烷醇）和吸收（菜油甾醇、谷甾醇和胆甾烷醇）标志物含量，比较大剂量瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的疗效。结果表明，两药均可显著降低血浆总胆固醇水平，7－烯胆甾烷醇/胆固醇比值显著降低（-64%和-68%），而菜油甾醇/胆固醇比值显著升高（+52%和+72%）。胆固醇合成和吸收标志物绝对值同时降低最多者，总胆固醇水平（-46%对-34%）和LDL-C水平显著低于胆固醇合成和吸收标志物反应不一致者。两种他汀均可降低胆固醇合成标志物水平，升高胆固醇吸收标志物水平。
在讨论中，研究者认为他汀降低胆固醇合成会导致LDL受体活性上调，增强LDL-C从血浆的清除，而胆固醇吸收的上调将部分抵消此作用。胆固醇合成水平高，或胆固醇吸收水平低的个体对他汀治疗反应较好。反之，对于胆固醇吸收水平上调者，他汀降低胆固醇作用较弱。由于依折麦布可显著抑制胆固醇吸收，因此对于上述患者他汀+依折麦布将是理想的治疗策略。