中华医学会糖尿病学分会获悉2009年6月26日在《Diabetologia》杂志网站发表了4篇关于胰岛素类似物的回顾性研究论文，其中两篇提示甘精胰岛素的使用可能与癌症发生的风险间存在相关性，而另外两篇研究结果未发现这一相关性。文章的发表引起了医学界和药物监管机构的广泛关注。就此，欧洲糖尿病学会（EASD）、美国糖尿病协会（ADA）、国际糖尿病联盟（IDF）、欧盟药品管理局（EMEA）和美国食品药品管理局（FDA）等权威组织相继发表声明，认为这些登记性研究方法存在缺陷，结果不一致，因此不具结论性。建议患者在咨询医生前不要停止任何一种胰岛素治疗。
中华医学会糖尿病学分会作为我国糖尿病界的权威学术团体，本着对广大临床医师及糖尿病患者负责的态度，召开了专家讨论会，就这四篇文章进行了认真讨论，声明如下：
这些文章所采用的研究方法存在局限性，被分析的数据可能有潜在的偏倚，如接受不同治疗的人群不具备可比性，患者随访的时间短；各治疗组间的患者个体差异本身也可能是癌症风险增加的因素，且该四项研究结果之间存在相互矛盾。因此根据目前这些文章所提供的信息不能得出确切的具有临床意义的结论。
2型糖尿病是一种慢性进展性疾病，可导致多种严重并发症，长期良好控制血糖可防止和减少并发症的发生。建议糖尿病患者在获得进一步的信息之前不要停止目前所接受的胰岛素治疗。如果患者有任何相关的疑问，应咨询医生。
我们将进一步密切关注国内外的相关信息，并及时向大家通告和阐明本分会的立场。
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甘精胰岛素安全性数据
临床前期数据 人体常规安全性研究包括药理学、剂量毒性、致癌风险、增殖毒性研究都未发现甘精胰岛素有特殊安全风险。为期2年的大鼠和小鼠致癌性实验结果证实，甘精胰岛素无致癌风险。
临床随机对照研究数据 在10465例1型或2型糖尿病患者中进行的随机对照研究显示，接受甘精胰岛素治疗的患者恶性肿瘤包括乳腺癌发生率与对照药物（包括NPH胰岛素）相比无差异。一项与4项登记研究同时在《糖尿病学》杂志发表的长达5年的随机对照研究共入组1017例2型糖尿病患者，随机分组接受甘精胰岛素和NPH胰岛素治疗，主要终点为发生视网膜病变的风险。该研究证实了甘精胰岛素在眼部方面的安全性及长期安全性，低血糖发生率更低，体重增加及胰岛素用量更少，恶性肿瘤发生率分析也显示，甘精胰岛素和NPH胰岛素组恶性肿瘤总发生率相似（4.5%对6.4%），乳腺癌患者例数也相似（3例对5例）。
上市后安全性数据 全球约2400万患者-年接受过甘精胰岛素治疗，在已报告的病例中，未发现特定的癌症细胞类型或趋势，患者也没有发生癌症的特定危险因素。 （商华）
解析4项甘精胰岛素与肿瘤风险关系研究
卫生部中日友好医院 杨文英
德国的研究是使用人胰岛素或胰岛素类似物治疗的糖尿病患者发生肿瘤风险的队列研究，主要终点是已确认的肿瘤，次要终点是全因死亡。研究数据来自德国法定健康保险基金机构数据库。肿瘤平均随访时间1.63年，其中人胰岛素1.7年，门冬胰岛素1.44年，赖脯胰岛素2.10年，甘精胰岛素1.31年（P<0.0001）。研究共入选127031例患者，在随访过程中共有5009例患者发生肿瘤，18000多例患者死亡。结果发现胰岛素类似物总的肿瘤发生风险和全因死亡率与人胰岛素无显著差异。从剂量分层看，当甘精胰岛素剂量小于40 IU时，患者死亡率低于人胰岛素（剂量范围 <20 IU: 5.81/100例患者-年对8.83/100例患者-年，剂量范围20至40IU: 5.58/100例患者-年对9.67/100例患者-年）。当甘精胰岛素剂量大于40 IU时，患者死亡率高于人胰岛素（14.79 /100例患者-年对 9.17/100例患者-年 ）。但校正胰岛素剂量后发现，甘精胰岛素随剂量增加（10 IU、30 IU或50 IU），癌症风险显著增加。作者在所发表文章的讨论中也同时指出了该研究的局限性，研究对象不是按照随机化原则进行分组，虽然对数据库中已知的混杂因素进行了校正，但有些因素如胰岛素抵抗、体重指数（BMI）、吸烟、社会身份和糖尿病病程的数据均缺失，无法对这些因素进行分析，研究结果的可靠性受到质疑。
瑞典队列研究分析了使用甘精胰岛素与恶性肿瘤发生率的关系。研究显示，与单用其他人胰岛素相比，单用甘精胰岛素仅与乳腺癌发生风险增加有关，而与其他肿瘤发生风险无关。同时，在女性患者中发现, 与单用其他胰岛素相比, 单用甘精胰岛素或甘精胰岛素联用其他胰岛素的患者，死亡风险明显降低，并有统计学差异。研究者同时表示，由于从开始使用甘精胰岛素到乳腺癌发生率升高的间隔时间较短，很难确定甘精胰岛素与癌症的因果关系，同时观察到的结果可能是由随机差异所致。
苏格兰研究的数据来自苏格兰糖尿病研究网络数据库，对单用甘精胰岛素的患者进行肿瘤病史和糖尿病类型校正后，按照性别和年龄进行分层观察，发现只有固定队列中单独使用甘精胰岛素者癌症风险增加，但联合使用其他胰岛素时不增加此风险。在3年胰岛素队列观察中发现，与单用其他胰岛素相比，无论单用甘精胰岛素还是联合使用其他胰岛素，总体癌症或特定部位癌症（包括乳腺癌）发生率都没有差异。
英国的研究来自英国卫生信息网络数据库，共涉及6万2千多例患者。研究按照使用的药物将患者进行分组或分层，主要研究终点是任何实质性肿瘤或乳腺癌、结肠癌、胰腺癌和前列腺癌发生风险。结果显示，胰岛素类似物和肿瘤发生风险无相关性。因此结果不支持甘精胰岛素较其他胰岛素增加肿瘤发生风险的结论。
总之，这4项研究结果不一致，相互矛盾，不具结论性。为了避免对糖尿病患者的误导并造成不必要的担忧, 需要提醒广大临床医生对甘精胰岛素及其他胰岛素类似物的安全性问题采取科学和慎重的态度，无须改变目前的治疗方法。如果糖尿病患者有任何疑问应该咨询医生。
如何理性看待4项研究结果
北京大学糖尿病中心 北京大学人民医院 纪立农
在循证医学中，理想的药物疗效和不良反应评价临床研究设计应为随机分组、前瞻性对照研究（RCT研究）。但对于上市后药物，因其严重副作用发生率非常低，在观察人数有限和随访时间较短的RCT研究中很难观测到药物严重副作用的信息。
因此，包括接受不同治疗人群的大样本、前瞻性队列研究往往是观察药物严重副作用的较好方法。因前瞻性队列研究的非随机性，在数据分析时需要校正可能会导致“自然”分组偏差的混杂因素，使队列中相互比较的各组间更具有可比性。在前瞻性队列研究中，理想的设计应包括对与混杂因素相关的临床资料和实验室检查资料的系统收集。如果需要考察胰岛素使用与今后肿瘤发生的关系，应进行详细的基线数据收集，包括进行潜在肿瘤和肿瘤标记物的筛查，各种肿瘤危险因素如年龄、体重指数（BMI）、肿瘤家族史、生育史、生活习惯和环境因素等数据。
《糖尿病学》杂志最近公布的4项研究都属于回顾性观察性队列研究，与前瞻性观察性队列研究有很大不同，队列中的人群属于使用胰岛素患者的登记队列，登记时并没有系统收集患者的肿瘤相关基线数据。因此研究者们也承认在对混杂因素的处理上，因各种数据的缺失而不能通过统计学校正而使各组间有更好的可比性。
依照美国糖尿病学会（ADA）指南的证据分级，优质的观察性研究所产生的证据应属于C级。但因上述研究均有明显的方法学和实际数据收集方面的缺陷，这些研究所产生的证据尚不够Ｃ级的证据水平。
4项研究公布后，国际糖尿病联盟（IDF）、美国糖尿病学会（ADA）、欧洲糖尿病研究学会（EASD）等多个学术组织纷纷发表声明指出，4项研究涉及的接受不同治疗方法的患者群不具备可比性，研究数据可能存在偏倚，研究结果相互矛盾，不具结论性。需进一步研究证实使用胰岛素是否增加肿瘤发生风险。
流行病学研究特别是回顾性队列研究的结果只是建立事物间的相关关系，但相关的事物间是否存在因果关系往往需要前瞻性队列研究和RCT研究来进一步验证。鉴于以上事实，4项研究仅停留在初步探索水平，研究结果尚不能建立胰岛素使用与肿瘤发生风险间的相关关系，也就更谈不上建立胰岛素使用与肿瘤发生风险增加间的因果关系，因此不具有指导临床用药选择的意义。