1. 早期筛查、诊断
荷兰莱顿大学风湿病门诊自20世纪90年代初开始,对关节炎病程在3个月以内的患者进行5年随访,以观察症状持续时间、晨僵、关节压痛、免疫球蛋白、IgM-RF、抗环瓜氨酸肽抗体(CCP)及手足X线片有侵蚀等指标。随访过程中如果观察到患者今后有进展为类风湿关节炎(RA)、非特异性关节炎或其他类型关节炎[症状包括肿胀关节≥3个、跖趾关节(MTP)/掌指关节(MCP)肿痛、晨僵≥30分钟] 的可能性,则应做进一步检查来确诊是否为早期RA。
在荷兰,如果出现上述3种症状,则建议患者及时就诊。这种简单的早期RA筛查标准,也是与社区医师合作进行早期筛查的一种重要手段。在早期诊断RA过程中,早期识别和避免误诊很重要。
2. 早期积极治疗
在早期RA患者中,与延迟治疗相比,早期治疗可显著改善患者的SHARP评分。COBRA研究采用泼尼松、甲氨蝶呤(MTX)和柳氮磺胺吡啶(SSA)联合治疗,与单用SSA相比,联合治疗可迅速抑制疾病进展,临床疗效显著优于单药治疗。
如同严格控制血糖可以延缓视网膜和肾脏病变一样,严格控制早期关节炎也会大大改善RA患者的预后。TICORA研究证实,强化治疗对早期RA患者疾病活动度、影像学评分和身体功能的改善均显著优于常规治疗:随访18个月,疾病活动性指数(DAS)<1.6的患者在强化治疗组为65%,而常规治疗组仅为16%;随访5年后的这一比例分别为34%和29%。该结果提示,早期强化、积极治疗RA有助于缓解病情,延缓疾病进展,提高患者机体功能和生活质量。此外该研究还表明,接受持续治疗患者的疾病复发率显著低于安慰剂组。
3. 对临床缓解的认识
针对临床缓解,采用不同的评分标准所代表的临床意义也不相同。临床缓解通常采用美国风湿病学会(ACR)核心标准或DAS标准,旨在判断急性期疗效及确诊无临床症状的滑膜炎。影像学缓解指影像学观察无明显的滑膜炎。完全缓解指没有可以检测到的结构破坏进展征象。
传统DMARD的疗效与适应证一项研究表明,即使患者使用缓解病情抗风湿药(DMARD)获得长期临床缓解,但其影像学显示的关节破坏仍持续存在,因此还需针对这种情况进行治疗,以防关节结构破坏加重。此外该研究提示,需要重新审视目前缓解定义的有效性。
另一项研究结果显示,107例接受DMARD治疗的患者,其中多数仍处于炎症活动期,即使患者无关节炎症状,磁共振成像(MRI)也显示其中96%的患者存在活动性关节炎,46%的患者关节表现为骨髓水肿。此外超声检查显示,73%的患者滑膜增生,43%的患者回声增强。使用传统DMARD治疗获得临床缓解的患者多数可检测到影像学改变、亚临床炎性状态,提示疾病活动和RA预后不佳。
既往的研究结果显示,大剂量MTX治疗RA的缓解率为22%,来氟米特为19%。COBRA和TEMPO研究结果均显示,传统DMARD联合治疗的缓解率约为35%。在ERA、ARMADA、PREMIER、COMET研究中,传统DMARD联合治疗的缓解率分别为36%、31%、48%和50%。传统DMARD可以缓解疾病活动度,但如何使患者达到完全缓解或治愈仍需进一步探讨。
BeSt研究结果
BeSt研究是对治疗策略而非对某几种单独药物的比较。该研究将患者分为4组: MTX序贯单药治疗组(第1组),加强联合治疗组(第2组),从大剂量逐渐减至小剂量的泼尼松、MTX与SSA联合初始治疗组(第3组)以及MTX与英夫利西单抗(IFX)初始联合治疗组(第4组),并对4组治疗方案进行比较。主要疗效终点是通过健康评估问卷(HAQ)和放射学关节损伤(Sharp/van der Heijde评分,SHS)检测患者的机体功能和关节结构破坏。次要终点是每组患者治疗后达到DAS<1.6的比例、治疗方案调整次数以及因治疗反应持久且良好可以逐渐减量并停药的患者例数。研究通过实验室检测根据不同治疗方案确定受益最大的患者。
BeSt研究结果显示,508例新近诊断(<2年)为活动性RA的患者接受2年治疗后, 80%达到DAS≤2.4,42%达到DAS<1.6(临床缓解)。3、4组与1、2组比较,患者的机体功能改善更早,持续临床缓解的患者更多,关节损伤进展更慢 。此外,1、2组患者需要进行更多次的治疗调整,包括加入泼尼松或IFX联合治疗以达到DAS≤2.4,而3、4组的多数患者可将联合治疗逐步减为SSA或MTX单药治疗。4组患者的不良事件发生情况相似。
对于早期活动性RA患者,根据客观情况及时调整治疗方案可以显著改善临床症状和抑制关节损伤进展。及早获得临床和放射学反应的最好时机是:在疾病早期给予初始联合治疗,包括MTX、SSA和泼尼松联用,或者MTX和IFX联用,一旦疾病活动性降低就逐渐降为DMARD单药治疗。
BeST研究表明,抗肿瘤坏死因子(TNF)单抗与MTX联合应用具有协同效应。与传统的DMARD相比,无论单药治疗还是联合治疗,TNF抑制剂IFX都可以显著改善对关节结构的破坏,通过对核因子κB受体活化因子配基(RANKL)激活来影响破骨细胞活性,同时预测MTX的疗效。
类风湿关节炎治疗原则
RA是一种病因不明的慢性自身免疫性疾病。病变部位TNF-α浓度明显升高是RA发病的核心因素,TNF-α水平增高可引起巨噬细胞增殖,导致关节滑膜的破坏和侵蚀。因此,给予抗TNF-α抗体可显著消除关节症状。IFX对多种免疫介导的炎性疾病显示出显著的疗效。IFX直接针对免疫系统内的特定炎症介质,从而有助于迅速控制炎症进展,不仅可显著缓解疼痛和僵硬等症状,还可进一步防止关节损害。对于还没有发生关节损害的患者,IFX可有助于避免发生关节损害。
对于RA,临床上应强调早期、积极和有效治疗。在疾病早期,即出现关节损害前2年是治疗窗口期,亦是治疗的最佳时机。目前,先进的检测技术已经能在关节出现损害之前即对RA做出诊断。虽然生物制剂能够阻止关节损害,但对于已经出现损害的关节则很难恢复正常。因此,临床上应在疾病早期,也就是关节发生损害之前给予治疗,这样才能取得良好的疗效。
综上所述,新的RA治疗原则强调“更早、更多、更好”,目的是获得最大程度的疾病缓解,其中早期治疗是关键,治疗方法包括传统DMARD联合治疗以及IFX等生物制剂与传统DMRAD的联合治疗等。进行积极的早期强化治疗,患者将会获得更好的临床转归。
(参考文献从略)