HBsAg清除越早越好

     目前临床上CHB治疗的目标包括:丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常化、HBV DNA抑制、HBeAg血清学转换以及HBsAg清除等,HBsAg的清除是我们可以获得的最接近治愈的状态 。

     研究表明,发生HBsAg清除的患者,肝脏炎症和纤维化程度显著改善。如果HBsAg清除发生于患者45岁以前、肝硬化发生之前或不存在丙肝病毒/丁肝病毒(HCV/ HDV)共同感染时,则其临床结果如肝硬化、肝癌以及死亡的发生率几乎为0,但如果HBsAg清除发生在45岁以后(感染时间长)、肝硬化或合并HCV/ HDV感染时,仍有肝病并发症发生的可能。因此HBsAg清除应当越早越好(表1)。

    

    干扰素如PEG-IFNα-2a(派罗欣)治疗后可获得高HBsAg血清清除率

     自发性HBsAg血清清除的发生率很低,在高流行病区为0.1%~0.8%,低流行病区为1.0%~2.1%。核苷类似物治疗诱发的HBsAg清除率与自发清除率相似,且迄今为止很少证据显示长期核苷类似物治疗可以提高HBsAg清除率。

     干扰素治疗后,HBsAg血清学转换率显著升高,在取得治疗应答的HBeAg阳性CHB患者中短期随访(18个月)可以得到24%的HBsAg清除率,长期随访(8.8年)为52%。而HBeAg阴性CHB较难获得HBsAg清除,取得治疗应答的患者中短期随访(18个月)没有产生HBsAg清除,较长期随访(随访4.5年)有15%产生HBsAg清除。

     为什么干扰素治疗可以得到更高的HBsAg清除率?这是因为需要对HBV 感染有免疫控制才能获得HBsAg清除,干扰素由于其抗病毒和免疫调节双重作用模式,可以获得更高的HBsAg清除率。Bonino教授特别指出,病毒动力学研究显示聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFNα-2a)不仅抑制病毒的复制,而且可以通过诱导免疫应答,有效清除感染的肝细胞,因此可以获得更高的HBsAg清除率。

     Marcellin等于2008年欧洲肝脏研究学会(EASL)年会上发布的一项研究比较了PEG-IFNα-2a单药、PEG-IFN α-2a+拉米夫定以及拉米夫定单药治疗HBeAg阴性CHB患者48周的疗效,4年随访结果可见,PEG-IFNα-2a在获得HBsAg清除方面显著优于拉米夫定。治疗停止后1、2、3和4年时,PEG-IFNα-2a单药或PEG-IFNα-2a+拉米夫定治疗组的HBsAg清除率分别为3%、6%、8%和11%,这种趋势还在继续上升。而拉米夫定治疗组HBsAg清除率分别为0%、0%、0%和2%。可见即使治疗结束很长时间,PEG-IFNα-2a仍能够提供持续的保护作用。

    

    HBsAg定量检测是检测和指导CHB患者抗病毒治疗的新工具

     研究显示,PEG-IFNα-2a治疗第48周时HBsAg水平以及HBsAg水平降低情况是治疗结束后的3年随访期间HBsAg清除的预测因素。因此PEG-IFNα-2a治疗期间检测HBsAg水平可以帮助区分患者有无应答。同时HBsAg水平降低可以作为应答的早期预测因素,不可能应答的患者停止治疗,HBsAg水平缓慢下降的患者延长治疗时间。

     Brunetto等对于CHB的治疗前景进行了假设,采用PEG-IFNα-2a 180 μg/w治疗的患者于治疗期间进行HBsAg定量检测,如患者HBsAg水平下降较快,则采取标准治疗48周即可;如患者HBsAg水平不降低,可停止治疗或增加其他药物联合治疗;如患者HBsAg水平下降较慢,则需延长治疗时间超过48周。

    

    CHB的治疗策略

     CHB的治疗有2种策略,一种是通过免疫调节控制病毒,如PEG-IFNα-2a是通过1年治疗获得停药后持久的疗效,之后不需要继续使用抗病毒药物,而且有发生HBsAg清除的机会,另一种策略是通过持续使用抗病毒药物来取得抑制HBV的维持应答。

     Bonino教授建议PEG-IFN α-2a用于CHB的一线治疗。PEG-IFNα-2a治疗后随访显示,在HBeAg阳性和 HBeAg阴性CHB患者中,可以达到较高的HBsAg清除率;PEG-IFN α-2a治疗结束后1年,获得了高和稳定的HBeAg血清学转换率; PEG-IFNα-2a治疗1年有应答的患者具有停药后的持久疗效,无需终身维持治疗。

    

    表1 HBsAg清除是CHB痊愈的标志

    HBsAg清除 患者 平均年 肝硬化 肝细 死 肝功能 其

    时的状态 例数 龄(岁) 胞癌 亡 失代偿 他

    肝硬化 29 54 - 1 1 4 5(17%)

    无肝硬化 189 43

    年龄>45岁 79 3 2 1 0 4(5%)

    单独感染HBV 146 0 0 0 0 0(0)

    合并感染HCV/HDV 43 2 1 1 0 4(9%)

     如果HBsAg清除发生于以下情况,可显著改善临床结局:45岁以前、肝硬化发生之前、不存在HCV/HDV共同感染时。