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Ursodiol(ursodeoxycholic)胶囊

2009-08-07 01:16:08  作者:新特药房  来源:中国新持药网  浏览次数:295  文字大小:【】【】【
简介: Lannett制药公司日前宣布,该公司治疗胆结石药物——300 mg Ursodio(ursodeoxycholic)胶囊的简化新药申请已经通过了美国FDA审批。该药为专利药Actigall的通用名产品,目前由华生制药公司负责销售。Ursodiol用 ...

 Lannett制药公司日前宣布,该公司治疗胆结石药物——300 mg Ursodio(ursodeoxycholic)胶囊的简化新药申请已经通过了美国FDA审批。该药为专利药Actigall的通用名产品,目前由华生制药公司负责销售。Ursodiol用于治疗射线可透性非钙化胆结石,且能预防肥胖病人因体重迅速下降而形成胆结石。
熊去氧胆酸

拼音名:Xiongquyangdansuan

英文名:Ursodeoxycholic Acid

书页号:2000年版二部-1006 C24H40O4 392.58

本品为3a,7β- 二羟基-5β- 胆甾烷-24-酸。按干燥品计算,含C24H40O4不得少于98.5%。

【性状】 本品为白色粉末;无臭,味苦。

本品在乙醇中易溶,在氯仿中不溶;在冰醋酸中易溶,在氢氧化钠试液中溶解。

熔点: 本品的熔点(附录Ⅵ C)为200 ~204℃。

比旋度: 取本品,精密称定,加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1ml 中含40mg的溶液,依法测定(附录Ⅵ  E),比旋度为+59.0°至+62.0°。

【药理作用和临床作用】

 长期服用本药可增加胆汁酸分泌,并是胆汁成分改变,降低胆汁中胆固醇及胆固醇脂,有利于胆结石中的胆固醇逐渐溶解,用于不宜手术治疗的胆固醇结石,但不能溶解胆色素结石、混合结石及不透X线的结石。对胆囊炎。胆道炎及消化不良亦有一对疗效。

【鉴别】 (1)取本品10mg,加硫酸1ml与甲醛1滴使溶解,放置5分钟后,再加水5ml,生成蓝绿色悬浮物。

        (2)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集534图)一致。

【检查】 异臭 取本品2.0g,加水100ml ,煮沸2分钟,应无臭。

氯化物: 取本品1.0g,加冰醋酸10ml,振摇使溶解,加水稀释至100ml ,摇匀,放置10分钟,滤过,取续滤液25ml,依法检查(附录Ⅷ
      A),与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较,不得更浓(0.02%)。

      硫酸盐: 取上述氯化物项下剩余的滤液40ml,依法检查(附录Ⅷ B),与标准硫酸钾溶液2.0ml 制成的对照液比较,不得更浓(0.05%)。

  有关物质: 取本品,加氯仿-乙醇(9:1) 制成每1ml 中含 1.0mg的溶液,作为供试品溶液;另取鹅去氧胆酸对照品,加氯仿-乙醇(9:1) 制成每1ml 中含15μg 的溶液,作为对照品溶液(1) ;再取胆石酸对照品,加氯仿-乙醇(9:1) 制成每1ml 中含1.0μg的溶液,作为对照品溶液(2) 。照薄层色谱法(附录Ⅴ B)试验,吸取上述三种溶液各10μl ,分别点于同一硅胶G薄层板上,以氯仿-丙酮-冰醋酸(7:2:1) 为展开剂,展开后,晾干,于120  ℃加热30分钟,喷以20%磷钼酸的乙醇溶液,再在120 ℃加热2 ~3分钟,立即检视。供试品溶液如显与对照品溶液 
   (1)相应的杂质斑点,其颜色与对照品溶液 (1)的主斑点比较,不得深;如显其他杂质斑点,其颜色与对照品溶液(2) 所显的主斑点比较,不得更深。

  干燥失重: 取本品,在105 ℃干燥2 小时,减失重量不得过1.0 %(附录Ⅷ L)。

   炽灼残渣: 取本品1.0g,依法检查(附录Ⅷ N),遗留残渣不得过0.2 %。

   钡盐: 取异臭项下的溶液,加盐酸2ml ,煮沸2 分钟,放冷,滤过,并用水洗涤,洗液与滤液合并使成100ml ,摇匀;取10ml,加稀硫酸1ml ,不得发生浑浊。

  重金属: 取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查(附录Ⅷ H第二法),含重金属不得过百万分之二十。

  砷盐: 取本品1.0g,加水23ml溶解后,加盐酸5ml,依法检查(附录Ⅷ J第一法),应符合规定(0.0002%)。

【含量测定】 取本品约0.5g,精密称定,加中性乙醇(对酚酞指示液显中性)40ml与新沸过的冷水20ml,溶解后,加酚酞指示液2 滴,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定,至近终点时,加新沸过的冷水100ml ,继续滴定至终点。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于39.26mg的C24H40O4。

【类别】 胆石溶解药。

【贮藏】 遮光,密封保存。

【制剂】 熊去氧胆酸片

 ★目前世界上唯一能够治疗PBC(原发性胆汁性肝硬化)和PSC(原发性硬化性胆管炎)的药品

 ★全球唯一用于肝脏移植术,提高肝脏移植成活率的药物

 ★酒精性和脂肪性肝病、病毒性肝炎、药物性肝炎等胆汁淤积性肝病的首选药物

 ★胆固醇性结石溶石治疗的首选药物

 ★治疗胆汁反流性胃炎起效快、疗效确切

 ★治疗内窥镜检查并发的反流性胃炎、食道炎

 ★治疗胆源性胰腺炎

优思弗 (原名 :脱氧熊胆酸 - Dr. Falk) 胶囊

Ursofalk

制造商

霍克药厂

药理作用

 本药可促进内源性胆汁酸的分泌,减少重吸收 ;拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用,保护肝细胞膜 ;溶解胆固醇性结石 ;并具有免疫调节作用

适应症

 胆固醇性胆结石。原发性胆汁淤积性肝硬变,原发性硬化性胆管炎。胆汁返流性胃炎。

用法用量

 胆固醇性胆结石 10 mg/kg体重/日。结石必须是X射线能穿透的,同时胆囊收缩功能须正常。原发性胆汁淤积性肝硬变,原发性硬化性胆管炎 15 mg/kg体重/日。胆汁返流性胃炎 250 mg/日,睡前服。

不良反应

 治疗期可引起胆结石钙化,软便。

禁忌症

 急性胆系感染、胆道梗阻、孕妇及哺乳期妇女。

药物相互作用

 与消胆胺、考来替泊及含氢氧化铝的抗酸剂合用可致本药吸收减少。

 熊去氧胆酸(3α,7β-二羟基-5β-胆烷酸,UDCA)是一种二羟基胆酸,在人类总胆汁中占3%。最早由日本冈山大学的Shoda从中国熊胆汁中分离而命名,1985年Leuschner等用其治疗合并肝炎的胆结石时发现血清转氨酶降低,此后大量临床研究也证实了UDCA对一些肝病有确切的治疗作用。现将其治疗肝病的作用机制及疗效简介如下:

■作用机制

 胆汁淤积性肝病与鹅去氧胆酸、去氧胆酸和石胆酸的积聚有关,这些胆酸由于去垢作用而引起肝细胞损害。UDCA是一种无毒性的亲水胆酸,能竞争性地抑制毒性内源性胆酸在回肠的吸收。通过激活钙离子、蛋白激酶C组成的信号网络,并通过激活分裂活性蛋白激酶来增强胆汁淤积肝细胞的分泌能力,使血液及肝细胞中内源性疏水胆酸浓度降低,达到抗胆汁淤积的作用。UDCA还能竞争性地取代细胞膜和细胞器上的毒性胆酸分子,防止肝细胞和胆管细胞受到更多毒性胆酸的损害。上述作用具体表现在:(1)细胞保护作用。UDCA结合物能明显减轻疏水胆酸诱发的肝细胞的细胞溶解,减少培养鼠和人类肝细胞由毒性胆酸诱发的细胞凋亡。(2)膜稳定作用。UDCA可防止胆酸诱发的腺粒体膜渗透性改变,也就是说可通过膜稳定作用来防止毒性胆酸诱发的腺粒体膜、基底膜和小胆管膜损害。(3)抗氧化作用。UDCA能抑制毒性胆酸引起的枯否细胞激活,还能增加肝细胞谷胱甘肽和含硫醇蛋白的水平,防止肝细胞的氧化损伤。(4)免疫调节作用。UDCA通过降低疏水胆酸的刺激作用间接抑制,并通过激活糖皮质激素受体直接抑制组织相容性复合体(MHC)Ⅰ类和Ⅱ类基因的表达。

■临床应用

 原发性胆汁性肝硬化(PBC)。PBC是主要发生于中年妇女的慢性进行性胆汁淤积性肝病,可能与免疫因素有关。Pares等进行了一项试验,平均活组织检查间隔时间为4.5年。结果发现,UDCA确能防止PBC组织学分期的进展。1999年Angulo等报道,在一项UDCA对非肝硬化PBC患者的长期治疗试验(平均6.6年)中,与接受无效治疗组患者相比,治疗组发生肝硬化的时间推迟。在大多数的UDCA治疗试验中,所用剂量为每日13~15毫克/千克。最近的两项旨在探讨UDCA合适剂量的研究发现,每日13~15毫克/千克和20~25毫克/千克的剂量疗效均优于每日10~15毫克/千克或以下。UDCA与甲氨喋呤或秋水碱联合治疗PBC的疗效并不优于单用UDCA;但与泼尼松或泼尼松加硫唑嘌呤合用,其改善炎症的疗效显著优于单用UDCA。

 原发性硬化性胆管炎(PSC)。PSC为一种罕见的胆汁淤积性疾病,表现为肝内外胆管狭窄和扩张。最近的一项由105例患者组成,治疗时间平均为2.2年的前瞻性随机安慰剂对照试验(UDCA每日13~15毫克/千克)显示,患者的生化指标显著改善,临床症状和肝组织学均无显著变化。但对于明显的胆管狭窄,在内镜治疗的同时加用UDCA可以改善患者的预后。

 妊娠肝内胆汁淤积症(ICP)。ICP常发生于妊娠晚期,主要症状为,孕妇出现瘙痒、黄疸,可致早产、死胎、死产等并发症。目前认为是在遗传的基础上,与体内雌激素升高有关。一项UDCA治疗IPC的随机双盲安慰剂对照试验包括15例患者,治疗组瘙痒和肝生化指标有改善,8例孕妇(接受UDCA1.0克/天)在或近预产期分娩;而用安慰剂治疗的7例孕妇中有5例在孕36周分娩,其中1例为死胎。治疗期间未见母、婴副作用发生。因此,UDCA治疗ICP似乎是有效安全的。

 胆囊纤维化肝病(CF)。Colom鄄bo等在一项包括55例患者的随访双盲安慰剂对照试验中,将UDCA治疗(每日15毫克/千克)1年后与安慰剂组进行比较。结果发现,治疗组症状、营养情况、生化指标等均显著改善。VandeMeeberg和SulliVan等报道,较高剂量UDCA(每日20毫克/千克)的疗效优于较低剂量(每日5~15毫克/千克)。

 慢性丙型肝炎。2001年有几项UDCA联合α-干扰素治疗慢性丙型肝炎的随机安慰剂对照试验报道,治疗后生化指标改善,但对丙肝病毒(HCV)-RNA的清除无效,肝组织学特征也无改变。

 其他。有研究显示,UDCA与环孢素A及甲氨喋呤合用治疗异型骨髓移植,UDCA能防止静脉闭塞和急性移植物抗宿主病的发生。每日15毫克/千克的UDCA可改善进行性家族性肝内胆汁淤积症、胆管闭锁以及全胃肠外营养相关肝病的胆汁淤积症状及生化指标。UDCA用于治疗其他肝病的研究也已开展,如酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、良性复发性肝内胆汁淤积症、先天性肝内胆管囊性扩张症、自身免疫性肝炎和急性肝炎等,其疗效均有待进一步评价。

   熊去氧胆酸(UDCA)是一亲水性二羟基胆酸(化学结构:3a,7β二羟基一5β胆烷酸),最早从中国黑熊胆汁中分离出来。口服未结合的UDCA后,30%~60%的剂量在小肠和大肠被动吸收,进行有效的肝摄取(>60%的所吸收量)。结合的UDCA然后分泌入胆管分支及小肠中,并进行肝肠循环,在末端回肠被大量重吸收。连续口服药理剂量的环UDCA(每日 10~15mg/kg),它可成为肝内及体循环内主要的胆酸,占循环胆酸盐的40%~60%。口服UDCA的吸收可由胆酸溶解而增强,因此,UDCA应在用餐时服用。同时服用某些药物如医用炭、含铝抗酸剂、考来烯胺和考来替泊等时,由于肠道内结合,可降低UDCA的肠道吸收。因而,建议在服用这些干扰UDCA吸收的药物5h后服用UDCA。值得注意的是UDCA的吸收和生物利用度在进展期胆汁淤积时可降低。肠道吸收后,UDCA进人门脉循环,然后被肝细胞的肝窦侧膜的特异性胜酸转运蛋白NTCP和 OATP摄取而进人肝细胞。在肝细胞内,UDCA主要与甘氨酸或牛磺酸结合,然后通过胆小管膜的 BSEP转运至胆道系统,继而进行肝肠循环。熊去氧胆酸的作用机制见表。
      
                                  表11* 熊去氧胆酸的作用机制
 ——————————————————————————————————
        主要作用
            替代肝肠循环中的内源性(疏水性)胆盐(竞争性抑制内源性胆盐的肠吸收)
            竞争受体(在毒性胆盐引起细胞损害和细胞器部位)
        主要疗效
            提高肝脏的排泄出能
            细胞保护作,阻止胆酸诱导的细胞溶解和调亡
            膜保护作用,防止胆酸诱导的膜损伤(线粒体、基膜和胆小管膜)
            抗氧作用
            免疫调节作用
        继发疗效
            减轻胆汁淤积
            改善肝功能和组织形态改变
———————————————————————————————————
   原发性胆汁性肝硬化(PBC)PBC是一种慢性胆汁淤积性疾病,以免疫介导的肝内小胆管损伤为特征。胆管的持续性损伤导致胆汁分泌障碍,引起疏水性毒性胆酸滞留并导致肝细胞损伤。所以,治疗PBC的关键是抑制异常的免疫反应.减轻淤积胆汁的毒
 性作用
原发性胆汁性肝硬化(PBC)PBC是一种慢性胆汁淤积性疾病,以免疫介导的肝内小胆管损伤为特征。胆管的持续性损伤导致胆汁分泌障碍,引起疏水性毒性胆酸滞留并导致肝细
 序号      通用名   商品名   剂型   规格  单位   质量层次   零售价(元)         生 产 企 业
 5701   熊去氧胆酸片     素片   0.05g   片/瓶   GMP    8.4   广东逸舒制药有限公司
 5702   熊去氧胆酸片     素片   0.05g   片/瓶   GMP    7.8   江苏克胜药业有限公司
 5703   熊去氧胆酸片     素片   0.05g   片/瓶   GMP    8.9   江苏黄河药业股份有限公司
 5704   熊去氧胆酸片     素片   0.05g   片/瓶   GMP    17.3   上海三维长江生化制药厂
 5705   熊去氧胆酸胶囊  优思弗   胶囊剂   0.25g   粒/盒   原研    261.8         德国福克药厂

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