--早期应用和维持停药缓解的探讨

以英夫利西单抗为代表的TNF-α拮抗剂的上市，给类风湿关节炎(RA)和强直性脊柱炎(AS)的治疗带来了革命性的改变。越来越多的试验证实，早期RA患者用TNF-α拮抗剂的疗效远胜于中晚期患者。因此TNF-α拮抗剂的应用已从治疗难治性中晚期RA逐渐过渡到早期RA。同时，随着越来越多的RA患者早期用TNF-α拮抗剂使病情缓解，人们也逐渐看到了当RA病情控制后停用生物制剂（甚至停用所有药物）而维持疾病缓解的可能。

本文对2009年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）会上有关这方面的报道进行总结，以供各位同仁参考。

TNF-α拮抗剂的早期应用

BeSt试验第5年的结果，从影像学上验证了早期联合使用生物制剂给患者带来的收益。该研究显示，第5年时早期联合使用生物制剂组患者的影像学进展较传统缓解病情抗风湿药（DMARDs）组明显延缓。同时，早期生物制剂联合治疗组SHS评分≥5分的患者比例明显低于早期传统DMARDs治疗组。

由此可见，早期生物制剂联合治疗可以在短时间内明显抑制关节破坏的进展，并使这些患者在5年后仍可明显获益。

同样，弗斯特（Furst）等对CORRONA注册研究中2001年到2008年7年间使用TNF-α拮抗剂的患者进行了回顾性研究。结果发现，病程＜3年的RA患者应用TNF-α拮抗剂后达到临床缓解的患者比例明显高于病程≥3年的RA患者(22.1% 对12.1%, P=0.017)。

TNF-α拮抗剂的停药问题

TNF-α拮抗剂是否可以停用，停药后能否维持临床缓解状态？这个问题也成为此次EULAR会上的焦点之一，更是中国医师关心的话题。

研究者在此次大会上报告了BeSt试验（针对早期RA）停药患者的情况。在5年的随访中，约有1/4 (115/508例, 23%)的患者停用了所有药物，其中59例 (51%) 患者至今仍维持停药，平均达23个月；53例 (46%) 患者停药5个月后因疾病活动度评分（DAS） ≥1.6而重新治疗（仅使用单一DMARDs），且其中47%的患者在单药治疗3个月后重新获得缓解，26%的患者在6个月后获得缓解。另有21%的患者病情改善（DAS≤2.4）。

研究还发现抗环胍氨酸肽（CCP）抗体和类风湿因子（RF）阳性是不能维持停药缓解的主要危险因素（OR 6.0，P<0.001）。尽管这些需要重新治疗患者的DAS有增加，但Sharp评分年平均进展中位值为0。该研究提示，早期RA使用生物制剂治疗可达到停药缓解，而且重新用药可以再次获得缓解。

日本田中（Tanaka）等在本次会上报告了非早期RA患者停用生物制剂的临床转归。他们的研究结果显示，应用英夫利西单抗 (IFX)达到临床缓解（DAS 28<3.2持续24周）后，有38%的RA患者可以停药1年以上仍维持临床缓解状态。在影像学方面，这些患者在应用IFX前Sharp评分平均每年进展12.6分，在使用IFX期间和停用IFX 1年内平均进展分别为1.0和1.1分。上述结果提示，对于非早期的RA，IFX亦能明显抑制关节的破坏，并且这一效果可以维持至停药后一年之久。
综上所述，对于RA患者，早期用TNF-α拮抗剂可以尽快控制炎症，达到临床缓解，进而更早地抑制骨质破坏，控制病情进展。与晚期用药相比，早期应用可获得更大的临床益处。而在用TNF-α拮抗剂达临床缓解后停药也成为可能。

应该强调，目前国际上尚无统一的停药标准，目前常用的是病情缓解连续6个月后方考虑减药甚至停药。此外还需要认识到RA是一种终生自身免疫性疾病，缓解临床症状、阻止骨破坏是治疗的目标，而早期联合DMARDs以及生物制剂治疗是关键