利伐沙班的研发者伊丽莎白·帕德博恩（ElisabethPerzborn）博士，利伐沙班全球多中心临床研究RECORD-4的主要研究者、美国加利福尼亚洛杉矶Harbor-UCLA医学中心临床医学指导及骨关节部主任路易斯M·邝（LouisMKwong）博士及RECORD-2中国区主要研究者、解放军总医院王岩教授分别就利伐沙班的研发历程和临床研究做了精彩报告。现将大会的主要精华整理如下，与您共享。
邱贵兴院士在开幕致辞中谈到，骨科大手术后静脉血栓栓塞症（VTE）发生率较高，是患者围手术期死亡的主要原因之一，也是医院内非预期死亡的重要原因。对骨科大手术患者施以有效的预防方法，不仅可以降低发生静脉血栓栓塞症的风险，减轻患者痛苦，大量的医药经济学研究证实还可降低医疗费用，但是，相比西方国家，我国目前对于VTE的预防和治疗观念还相对不足，预防和治疗手段还存在很多局限性。
为此，中华医学会骨科学分会于今年6月在《中华骨科杂志》上发表了《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》，新颁布的指南强调在所有的骨科大手术（特指全髋或全膝关节置换术及髋部周围骨折手术）后均应进行常规VTE预防。该指南的发表旨在提高我国骨科医师血栓防范意识，并使围手术期静脉血栓的预防更加规范化。
在骨科大手术的VTE预防中，药物预防是比较重要的手段，相比现有的传统药物治疗，利伐沙班（拜瑞妥）作为新的口服抗凝药物，比小分子肝素更有效，而且安全性好。此外，因为是口服药物，使用更方便，对于临床医生来说也意味着可以简化术后的抗凝治疗。
利伐沙班—个新型口服抗凝药物的诞生
传统抗凝药物的诸多局限性使研发新型抗凝药物成为必要。已有的临床研究表明，在骨科大手术后，与安慰剂相比，使用维生素K拮抗剂（VKA，华法林）和低分子肝素（LMWH）可有效降低VTE发生率，但患者总VTE发生率仍较高。
此外，在临床应用过程中，维生素K拮抗剂具有药代动力学和药效学性质不可预测，起效慢、作用消失亦慢，需要频繁监测及出血风险增加等局限性；低分子肝素的注射给药方式增加了患者的用药不方便性，且其亦存在使患者发生肝素诱导血小板减少症（HIT）的风险。因此，研发一种可口服、能有效抗栓、出血风险低、治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的抗凝药物成为急切的临床需求。
Ⅹa因子是新型抗凝药物的最佳靶点
凝血过程包含两个截然不同起始步骤的级联反应，即内源性途径和外源性途径。根据不同的凝血因子在凝血瀑布中的作用，Ⅹa因子和凝血酶（Ⅱa因子）被认为是适用于研发新型抗凝药物的作用靶点。
与凝血酶相比，Ⅹa因子是上述两个凝血途径的上游交汇点（图1），抑制Ⅹa因子即可减少凝血酶爆发式生成。凝血酶在一个狭窄的浓度范围内激活凝血，而Ⅹa因子则可在8倍跨度的浓度范围内发挥激活凝血作用，即Ⅹa因子比凝血酶具有更平缓的量效反应曲线，因此Ⅹa因子抑制剂可能具有更宽的有效剂量范围。
此外，凝血酶除可促凝、促炎症外，还有抗凝、纤维蛋白溶解、抗炎及促进细胞增殖作用，而Ⅹa因子仅具有促凝和促炎症反应的作用。因此，从理论上讲，抑制Ⅹa因子比阻断凝血酶，可以更专一的作用于凝血过程。
利伐沙班具可预测的药代动力学和药效学特征
利伐沙班口服后吸收迅速，2～4小时即可达到最大峰浓度（Cmax），绝对生物利用度高达80%～100%；其血浆浓度-时间曲线呈现剂量依赖关系，稳态下平均终末半衰期为7～11小时；以双通道排泄，1/3以原型通过肾脏在尿液中排泄，2/3的代谢成分通过肾脏和粪便途径清除。
Ⅰ期临床研究表明，年龄、性别和体重不以任何临床相关方式影响利伐沙班的药代动力学和药效学特性，提示利伐沙班可以固定剂量给药。利伐沙班具有可预测的药效学特征，凝血酶原时间（PT）的延长与血药浓度呈直接的线性关系，临床常规使用时不需要监测凝血参数。
Ⅱ期临床研究表明，在4倍跨度的剂量范围内，利伐沙班的疗效和安全性都能达到良好的平衡，Ⅱ期临床的结果最终确定以利伐沙班10mg，每日1次作为最佳剂量成为Ⅲ期临床研究的给药剂量。
RECORD研究中国区结果显示利伐沙班在中国人群中良好的疗效及安全性
王岩教授介绍了在中国人群中，利伐沙班预防全髋或全膝关节置换术后VTE的疗效与安全性研究。
在RECORD2研究中，中国入选例数占全球总例数的13%。与依诺肝素相比，利伐沙班使总VTE、重大VTE发生的相对危险度分别下降94%（P<0.001）和89%（P=0.004），而出血性事件与前者相当。其中，中国亚组的结论为，中国人群的疗效和安全性与总体研究人群完全一致，即延长疗程的利伐沙班预防全髋关节置换术后VTE的疗效显著优于依诺肝素，且行全髋关节置换术的患者可从延长疗程的预防中显著受益，此外，两者的安全性相当。
在RECORD3研究中，中国入选例数占全球总例数的6.4%。与依诺肝素相比，利伐沙班使总VTE发生的相对危险度下降48%（P=0.175），两组间均无重大VTE发生，且两组间出血性事件发生率相当。中国亚组的结论为，中国人群的疗效和安全性与总体研究人群相一致，即利伐沙班预防全膝关节置换术后VTE的疗效优于依诺肝素，两组出血事件发生率低且相当。
上述两项RECORD研究的中国人群亚组分析结果证实，利伐沙班（术后6～10小时，10mg口服，每日1次）预防VTE的疗效优于依诺肝素，安全性与之相当。
按照《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》推荐，对行全髋关节、全膝关节置换及髋部周围骨折手术患者，药物预防时间最短10天，可延长至11~35天。利伐沙班是一种理想的抗凝药物，口服、每日1次、无需监测、无需调整剂量，不受食物影响，且使用非常简便。