回顾 既往研究对罗格列酮安全性的发现

  VADT研究：罗格列酮不增加心血管风险

  退伍军人研究（VADT研究）入选1791例2型糖尿病患者，平均糖尿病病程长达11.5年，随机分为强化降糖组[糖化血红蛋白（HbA1c）<7%]和标准降糖组（HbA1c为8%~9%）。中位随访6年后，两组主要心血管事件无显著差异，但与标准治疗组相比，强化治疗组有非致死性心血管事件减少的趋势。

  几乎所有患者在研究随访期间都接受了罗格列酮治疗，对入选患者进行病例对照分析，并观察罗格列酮处方情况与心血管事件的相关性后发现，无论患者是否发生心肌梗死，其基线时处方罗格列酮的比率相似；无心肌梗死、心血管死亡患者在研究期间的罗格列酮处方比率反而较高；无充血性心衰患者罗格列酮处方次数较多，平均剂量均较大。这表明，应用罗格列酮对心肌梗死、心血管死亡无不良影响，反而可能存在有益作用。

  自Nissen等的荟萃分析发表之后，VADT研究是首项揭示罗格列酮不会增加心血管风险的前瞻性随机对照临床研究，其研究结果较Nissen等的荟萃分析对病例的控制更严格，结论更客观可靠，更具说服力。

  ACCORD研究：罗格列酮不增加死亡风险

  控制糖尿病患者心血管危险行动（ACCORD研究）入选10251例2型糖尿病患者，平均病程约10年，且均为合并2种以上心血管危险因素或已患心血管疾病者，随机分入强化治疗组（HbA1C<6%）或标准治疗组（HbA1C为7%~7.9%）。

  随访3.5年时，该试验强化治疗组因患者死亡率升高而被提前终止血糖强化治疗。与标准治疗组相比，强化治疗组死亡率及心血管死亡率更高，且体重增加、液体潴留和低血糖更常见，更多患者因低血糖需要各种支持治疗（P<0.001）。此时，两组患者主要终点（非致死性心梗、非致死性卒中及心血管死亡的复合发生率）无显著差异。

  分析研究处方药对各组患者死亡率差异的潜在影响一直是ACCORD研究关注的焦点，在控制受试者基线特征后，Cox比例风险回归模型的评估结果显示，艾塞那肽、格列美脲、瑞格列奈、罗格列酮和吡格列酮均不增加患者死亡风险。在校正了低血糖的干扰后，上述结果仍然成立，值得注意的是，罗格列酮经校正后的死亡风险更低。

  认知 最新研究对罗格列酮安全性的验证

  RECORD研究：罗格列酮总体心血管安全性获得证实

  RECORD研究入选4447例既往应用二甲双胍或磺脲类药物治疗，但血糖控制不佳（HbA1c为7.0%~9.0%）的2型糖尿病患者，在上述药物基础上随机给予罗格列酮（罗格列酮组）或二甲双胍联合磺脲类（对照组）治疗。

  经过平均5.5年随访后，罗格列酮组与对照组患者发生主要终点事件（心血管住院或心血管死亡）无显著差异[风险比（HR）为0.99]，证实罗格列酮与传统药物（二甲双胍或磺脲类）的心血管安全性相当，不会增加心血管事件风险。对次要终点进行分析后发现，罗格列酮甚至有减少全因死亡、心血管死亡、严重不良心脏事件和卒中的趋势，但较对照组无显著差异。

  BARI 2D研究：高危患者应用罗格列酮的安全性再获验证

  BARI 2D研究入选2368例合并稳定性缺血性心脏病的2型糖尿病患者，旨在评估强化药物治疗与在此基础上积极进行血运重建对减少主要复合终点事件（死亡或主要心血管事件）的影响。入选患者同时接受了不同的降糖措施，即以罗格列酮为代表的胰岛素增敏剂和包括胰岛素和（或）其他药物在内的胰岛素供给治疗。

  5年随访后，接受胰岛素增敏剂或胰岛素供给治疗的两组患者全因死亡率或严重心血管事件发生率均无显著差异（分别为12.3%对12.0%，24.1%对24.1%），而接受胰岛素增敏剂治疗可显著降低低血糖发生率（53.3%对73.8%）。此外BARI 2D研究未观察到胰岛素增敏剂会显著升高心肌梗死发生率。上述结果无疑再次证实了以罗格列酮为代表的胰岛素增敏剂的总体心血管安全性。

  重温 罗格列酮作用机制及证据

  近期数项研究在不断验证罗格列酮安全性的同时，也为该药长期降糖疗效提供了更充分的临床证据。罗格列酮作为新一代噻唑烷二酮类药物（TZD），通过增强胰岛素敏感性，并选择性作用于代谢、血管和炎症因子，以改善2型糖尿病患者的血糖控制。该药与绝大部分TZD一样，通过激活过氧化物酶增殖物激活受体γ（PPARγ）来介导治疗作用。

  PPARγ广泛分布于脂肪、肌肉、肝、肾和胰岛等组织。罗格列酮能增加脂肪生成，新生成的小脂肪细胞对胰岛素敏感，能与脂肪酸结合来重新调节葡萄糖-脂肪酸循环，有利于肌肉组织对葡萄糖的利用，同时减少血浆中的游离脂肪酸（图1）。此外，罗格列酮能使脂肪重新分布，增加皮下脂肪并减少内脏脂肪的含量。

     图1 罗格列酮降糖机制示意图

     图2 罗格列酮治疗4年后累计糖尿病风险显著低于安慰剂

图3 罗格列酮持续改善胰岛素敏感性，延缓β细胞功能丧失速率

  表达在不同组织中的PPARγ赋予罗格列酮作用的多效性，使该药能应对2型糖尿病潜在的病理生理过程及微血管并发症。更值得一提的是，罗格列酮可以减少β细胞凋亡，延迟糖尿病前期进展至糖尿病的时间。一项入选5千余例观察对象的研究表明，罗格列酮治疗4年后的累计糖尿病风险显著低于安慰剂治疗（图2）。

  糖尿病终点进展试验（ADOPT研究）比较了罗格列酮、二甲双胍和格列本脲单药长期治疗在改善和维持血糖控制方面的疗效。结果显示，罗格列酮对2型糖尿病患者血糖长期控制效果优于二甲双胍或磺脲类。罗格列酮组5年累计单药治疗失败率最低，且对于空腹血糖及HbA1c的控制最持久。ADOPT研究还发现，罗格列酮能持续改善胰岛素敏感性，延缓β细胞功能丧失的速率（图3）。与格列本脲相比，罗格列酮能显著降低低血糖和（或）严重低血糖发生率。

  此外，2005年发表的一项研究发现，罗格列酮联合二甲双胍降低HbA1c的疗效优于任一单药。治疗32周后，联合治疗可使初始药物治疗患者的平均HbA1c下降2.3%，显著高于罗格列酮或二甲双胍单药（分别为1.6%及1.8%），联合治疗的降糖优势显而易见。

  结语 综上所述，目前已有充分的循证医学证据证实了罗格列酮治疗2型糖尿病的安全性，且该药与其他糖尿病治疗药物（包括胰岛素在内）相比，不增加心血管事件和死亡风险，并有保护β细胞功能及持久有效控制血糖的优势。