胰岛素抵抗（IR）主要由能量摄入过多和（或）消耗过少引发，是多种疾病（如肥胖、代谢综合征、2型糖尿病、心脑血管疾病等）的前期状态及关键成分。过多能量以脂肪的形式储存在脂肪或非脂肪组织中，储存在后者中的脂肪被称为异位脂肪。最新研究证实，异位脂肪对于IR的发生至关重要。肥胖患者若不存在异位脂肪，不一定发生IR，而存在异位脂肪的消瘦患者，仍可能发生IR。    此外，胰岛素本身的作用也不容忽视。脂肪细胞特异性胰岛素受体敲除的动物模型，即使摄入过量食物，营养物质也无法有效转化为脂肪。在胰岛素缺乏时，血管壁等处不会出现异位脂肪沉积，已经形成的脂肪也可通过脂解与氧化而消融。因此，在过多能量转换为脂肪及维持脂肪储备的过程中，必须有胰岛素存在。    探索 线粒体ROS-氧化应激-IR    机体胰岛素水平常随血浆中营养物质浓度的升高而升高，在餐后几小时内回复至基线水平。然而，当多食或缺乏运动造成机体营养过剩时，可能导致胰岛素较长时间处于高水平状态。最初，由于胰岛素能持续有效地促进营养物质转化为脂肪，还不足以导致IR。但当体内脂肪（尤其是异位脂肪）不断积累至一定程度时，IR就会发生。    众多资料显示，脂类及其中间代谢产物[如游离脂肪酸（FFA）、甘油二酯、神经酰胺等]能通过多种信号旁路诱发IR。通过阻断线粒体产生活性氧族（ROS），可预防肥胖或高脂饮食诱发的IR。同样，清除培养细胞中的线粒体ROS，也能阻断由肿瘤坏死因子α（TNF-α）或地塞米松诱导的IR。    既往研究已经明确，氧化应激是IR发生的前提。没有氧化应激，即使骨骼肌和肝脏存在异位脂肪，IR也不一定发生。更重要的是，ROS能激活所有参与IR的信号途径。因此，线粒体ROS对于IR的发生是不可或缺的。    线粒体ROS产物的调节过程相当复杂，其机制还远未明确。目前已知二磷酸腺苷（ADP）作为三磷酸腺苷（ATP）合成的必需底物，是线粒体产生ROS的限速因子。ADP通过位于线粒体内膜上的腺嘌呤核苷酸转运体（Ant）被转运到线粒体基质，而过量脂肪积累会影响这一转运过程。一方面，过度生长的脂肪组织分泌的炎症细胞因子（如TNF-α）能抑制Ant，诱导细胞凋亡，并阻断Ant介导的ADP转运。另一方面，由于骨骼肌和肝脏的异位脂肪缺乏稳定脂滴所需的围脂滴蛋白（perilipin），更易通过脂解释放FFA。释放的FFA被活化为长链脂酰辅酶A，后者是Ant依赖的ADP转运过程的抑制剂。因此，脂类能直接或间接阻断Ant依赖的ADP转运，从而显著促进线粒体产生ROS。    此外，线粒体ROS的产生还在很大程度上受到线粒体功能及单个线粒体完整性的影响。由于ADP转化成ATP的能力有限（尤其当体力活动缺乏时，ATP无法被消耗为ADP），当能量过剩产生过多还原型辅酶Ⅰ（NADH）时，会造成线粒体过载，线粒体膜电位和ROS产物随之增加。当线粒体老化或基因突变时，由于其完整性被破坏，ROS产物也会增加。因此，持续产生新线粒体，同时清除衰老或功能异常的线粒体，对于限制ROS形成也是必需的。    验证 胰岛素过度暴露-自噬体减少-IR    笔者的最新研究结果表明，在高脂饮食诱导的IR/高胰岛素血症小鼠的肝脏和骨骼肌中，Akt依赖的胰岛素信号的基础水平升高，但线粒体数量、DNA及相关基因表达均减少。然而，若在非进食期阻断胰岛素信号，就能逆转高脂饮食对线粒体生成的抑制，并改善总体胰岛素敏感性。同样，若对培养的肝细胞和骨骼肌细胞进行长时间（24小时）胰岛素处理，其线粒体数量、DNA和相关基因表达以及细胞耗氧量均减少，且呈Akt依赖性。研究资料还显示，若给予1型糖尿病模型小鼠长时间胰岛素暴露，同样能导致线粒体数量减少并诱发IR。这些实验结果均支持了一个概念，即当存在IR/高胰岛素血症时，长时间胰岛素暴露会抑制线粒体的合成。    除新生线粒体外，清除衰老或功能异常的线粒体对于线粒体ROS水平也很重要。自我吞噬（自噬体）是一个分解代谢的过程，既能在饥饿时给机体提供额外能源以维持细胞存活，又能通过清除被破坏或无功能的大分子及细胞器（如线粒体和内质网），保持细胞的健康。最近笔者在动物实验和培养细胞中均发现，自噬体在IR/高胰岛素血症情况下明显减少，且表现为Akt依赖的模式，提示干扰对衰老或无功能线粒体的清除可能会增加线粒体ROS的产生，进而恶化IR。    此外，胰岛素过度暴露会加重肥胖和异位脂肪积累，通过抑制脂解、脂肪酸β氧化，以及瘦素和脂联素的功能，恶化氧化应激和IR（图）。目前已明确，大脑中PI3K依赖信号基础水平的升高，能减弱瘦素对食欲的抑制。胰岛素基本功能之一是抑制脂解及脂肪酸β氧化，同时刺激脂肪生成，在此基础上，胰岛素进一步被证实具有抑制脂联素表达及其功能的作用。    小结 过量暴露于胰岛素可通过两个阶段，导致IR及相关疾病（图）。第一阶段：当IR尚未明显存在时，多食和（或）缺乏运动使机体暴露于过量胰岛素，导致异位脂肪积累、ADP相对缺乏、氧化应激及胰岛素敏感性降低。第二阶段：胰岛素敏感性降低造成持续高胰岛素血症和Akt依赖的胰岛素基础信号升高，后者可通过下列途径进一步促进氧化应激及IR：①抑制脂解和脂肪酸β氧化，抑制瘦素和脂联素的功能，并刺激脂肪生成，从而加重肥胖和异位脂肪积累；②抑制新生线粒体生成，抑制自噬体依赖途径的老化和功能异常线粒体的清除，从而恶化氧化应激状态。