作为一线降压药物，长效二氢吡啶类钙拮抗剂（CCB）应用非常广泛，且无绝对禁忌证。不同指南推荐使用CCB的适应证包括：单纯收缩期高血压、心绞痛、动脉粥样硬化、妊娠高血压等，唯独在心力衰竭（心衰）的治疗中CCB无一席之地，究竟心衰是其绝对禁忌还是证据不足？在临床实践中，不少心衰患者应用了CCB，我们应如何正确看待CCB在心衰治疗中的地位呢？

  指南的无奈 证据匮乏
 
  目前，各学术组织的高血压指南均将心衰列为CCB的相对禁忌证。美国心衰指南将CCB列为治疗心衰的Ⅲ类适应证（不推荐使用）。让我们共同来分析一下各指南的思路。

  2005年《欧洲慢性心衰诊疗指南》不推荐常规使用CCB。该指南指出，在心衰治疗标准方案上加用新型CCB（如非洛地平或氨氯地平）不能改善患者症状，对生存率也无影响。该指南同时指出，因CCB可导致收缩功能障碍，故不推荐其用于心衰治疗，尤其是维拉帕米与地尔硫类，禁止与β受体阻滞剂配伍使用。由此可见，欧洲心衰指南认为，二氢吡啶类CCB用于心衰治疗缺乏有效性证据。

  2005年《美国心脏学会（AHA）心衰管理指南》和2007年《欧洲心脏病学会/欧洲高血压学会（ESC/ESH）高血压指南》均指出，如心衰患者需要降压或控制心绞痛症状，可加用二氢吡啶类CCB。与欧洲心衰指南不同，这两部指南充分肯定了长效CCB的安全性，并推荐其用于心衰患者降压和控制心绞痛症状。

  既往几项长效CCB治疗心衰的随机临床试验均未能为CCB治疗心衰提供有力证据。已退市的新型CCB米贝地尔相关MACH-1研究（多中心充血性心衰试验）共纳入2590例心衰患者，显示与安慰剂相比，米贝地尔治疗26个月后患者死亡率增加11%（P=NS）。氨氯地平相关PRAISE研究（前瞻性随机氨氯地平生存评价试验）共纳入1153例心衰患者，显示与安慰剂相比，氨氯地平治疗13.8个月后主要终点事件（死亡或因心血管病住院）发生率降低9%（P=0.31）。非缺血性心肌病心衰亚组患者中，主要终点事件降低31%（P=0.04），死亡率降低46%（P<0.001），但此结果并未重现于PRAISE-2研究（第2次前瞻性随机氨氯地平生存评价试验）中。PRAISE-2研究纳入1652例非缺血性心肌病心衰患者，显示与安慰剂相比，氨氯地平治疗48个月后患者死亡率增加9%。PRAISE-2研究结果至今尚未发表。非洛地平相关V-HeFT Ⅲ研究（第3次血管扩张剂治疗心衰试验）共纳入450例心衰患者，显示与在常规治疗基础上加用安慰剂相比，加用非洛地平缓释片治疗18个月后死亡率增加8%（P=NS）。

  鉴于无有效性证据，目前临床常用CCB（包括硝苯地平控释片、氨氯地平、非洛地平）的说明书中均无治疗心衰这一适应证。

  上述研究结果表明，长效CCB用于治疗心衰的研究证据匮乏，说服力差。但是，难道目前没有一项研究能支持CCB使心衰患者获益吗？

 
 
  图1 硝苯地平控释片显著减少冠心病患者新发心衰

  图2 硝苯地平控释片显著减少伴高血压的冠心病患者新发心衰

  图3 ACTION研究：硝苯地平控释片减少新发心衰

  MI：心肌梗死；PCI/CABG：经皮冠状动脉介入术/冠状动脉旁路移植术；CAG：心血管造影术；AF：心房颤动；HF：心力衰竭；N：硝苯地平控释片组；P：安慰剂组

  再探ACTION研究 获益匪浅

  ACTION研究[硝苯地平控释片治疗冠心病国际研究]是目前唯一在冠心病患者中评价长效CCB安全性的大规模随机双盲临床试验，也是迄今唯一观察长效CCB对真正意义冠心病患者预后影响的大型临床研究。

  该研究共纳入7665例慢性稳定性心绞痛患者[纽约心脏学会（NYHA）心功能分级为Ⅱ~Ⅲ级者占46%，左室射血分数（LVEF）<45%者占28%，有心衰史者占2.2%]，给予硝苯地平控释片或安慰剂治疗平均4.9年。该研究一级和二级有效性终点均包括心衰事件。结果显示，与安慰剂相比，硝苯地平控释片长期治疗使心衰发生率降低29%（P=0.015，图1）、使冠状动脉造影减少18%（P<0.001）、冠状动脉旁路移植术（CABG）减少21%（P=0.0021）。在合并高血压的冠心病患者亚组中，硝苯地平控释片使新发心衰事件减少38%（P=0.015，图2）。

  ACTION研究结果令人惊喜，它证实了硝苯地平控释片能降低冠心病患者心衰发生率。之前众多研究表明，CCB在预防心衰发生方面并无优势，但ACTION研究使我们更加明确了长效CCB，尤其是硝苯地平控释片预防心衰发生的作用。

  CCB防治心衰 硝苯地平控释片的新发现

  仔细分析ACTION研究可见，该研究入选患者中将近半数是LVEF正常的心衰患者，理由如下：①入选者中46%为NYHA心功能Ⅱ或Ⅲ级者；②LVEF为40%～45%的患者，在硝苯地平控释片组占27.61%，在安慰剂组占27.96%；③入选时，LVEF<40%的患者被排除。对于如此大比例的心衰患者，硝苯地平控释片不但没有使患者总体预后恶化，反而明显减少新发心衰，即使对于LVEF<45%者，也未增加其新发心衰率。此结果说明，硝苯地平控释片对于收缩功能保存的心衰患者是安全的，且可能使其获益。ACTION心衰亚组研究结果提示，4类患者[心肌梗死患者、心房颤动或不规则脉率患者、接受经皮冠状动脉介入术（PCI）/CABG者、接受心血管造影术者]会最终发展为心衰，与安慰剂相比，除心肌梗死组心衰事件仅减少1例外，其他各组中硝苯地平控释片都使心衰事件明显减少（图3）。

  CCB减少心衰机制探讨 内皮保护

  ACTION研究证实长效CCB能降低高危人群新发心衰危险，其原因除降压达标外，还可能包括硝苯地平的内皮保护作用。山岸（Yamagishi）教授指出，心衰发病机制涉及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）引起的氧化应激反应。与其他二氢吡啶类CCB不同，硝苯地平可阻断还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶介导的活性氧簇生成，抑制TNF-α诱导的内皮细胞凋亡和激活。这提示，ACTION研究中硝苯地平对心衰的令人惊喜的结果在一定程度上与它具有TNF-α信号阻滞的抗氧化特性有关，即硝苯地平控释片使冠心病心衰患者受益可能是CCB中独有的（Med Hypotheses 2007,68:565~7）。也有学者认为，二氢吡啶类CCB用于治疗LVEF正常的心衰患者有合理性（J Am Soc Hypertens 2009,3:52~68）。

  因缺乏确切数据，ACTION研究中硝苯地平控释片能否改善心衰预后尚不明确。但基于现有研究结果，我们完全有理由推测：硝苯地平控释片至少可以安全地用于LVEF＞40%的心功能为Ⅱ～Ⅲ级的心衰患者，或者说可以安全用于舒张功能异常的轻、中度心衰患者。