糖尿病控制与并发症试验（DCCT）和英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）表明，严格的血糖控制可以减少糖尿病并发症的发生与发展。2型糖尿病的特征是β细胞功能进行性减退，因此很多患者最终需要胰岛素治疗以达到良好的血糖控制。地特胰岛素是一种可溶的长效胰岛素类似物，其主要分子结构是去掉人胰岛素B链30位的苏氨酸，在B链29位赖氨酸上增加1个14碳的脂肪酸侧链。地特胰岛素通过增加分子间自我交联能力和脂肪酸侧链与白蛋白的结合，从而延长作用时间。克莱因（Klein）等近期发表的研究表明，地特胰岛素的作用持续时间及作用曲线与甘精胰岛素相似，二者药效学曲线也相似。与其他基础胰岛素相比，地特胰岛素表现出一定的优势：正糖钳夹研究表明，与中性鱼精蛋白锌（NPH）胰岛素和甘精胰岛素相比，地特胰岛素显著减少受试者个体内变异性，具有更可预测的药效学曲线；临床试验一致表明，地特胰岛素的空腹血糖（FPG）个体内变异明显低于NPH胰岛素；地特胰岛素比NPH胰岛素显著减少日间和夜间低血糖风险。值得注意的是，2型糖尿病患者起始胰岛素治疗时经常会担心体重增加，而大量临床对照研究表明，地特胰岛素与NPH胰岛素和甘精胰岛素相比显著减少体重增加。

  胰岛素治疗过程中，经常需要根据血糖情况定期调整胰岛素剂量。通常情况下医生为患者调整胰岛素剂量，但患者也可以根据简单的指南自我调整胰岛素剂量。实际上，指导并允许患者进行胰岛素剂量调整和自我管理能够改善血糖控制。本研究在2型糖尿病患者中，评价地特胰岛素的有效性和安全性，受试者采用两种不同的治疗方法：①简单的患者自我调整地特胰岛素剂量方案；②研究者进行常规标准治疗以调整地特胰岛素剂量。

  试验设计和方案

  这项为期26周的多中心、开放、随机研究拟纳入来自美国1000多名家庭医师治疗中心的5604例2型糖尿病患者。受试者年龄≥18岁、糖化血红蛋白（HbA1c）≤12%、体质指数（BMI）≤45 kg/m2。患者被随机分为两组：标准治疗组，研究人员根据常规临床治疗标准调整地特胰岛素剂量；303方案组，患者每3天根据自我监测的FPG平均值自行调整地特胰岛素的剂量。303方案组地特胰岛素剂量调整依据的简单指南如下：①FPG<80 mg/dl（<4.4 mmol/L）时，地特胰岛素减少3 U；②FPG在80~110 mg/dl（4.4~6.1 mmol/L）时，地特胰岛素剂量不变；③FPG>110 mg/dl（>6.1 mmol/L）时，地特胰岛素增加3 U。

  无论是与其他降糖方案联合应用还是替代既往的基础胰岛素，本研究所有患者在整个试验过程中仅使用地特胰岛素作为基础胰岛素，且两组患者均在每天晚上大致相同的时间，开始1天1次的地特胰岛素治疗。因本研究是在真实的临床环境中检测地特胰岛素的有效性和安全性，所以没有像治疗达标研究那样要求强行调整地特胰岛素剂量。本试验包括筛查/基线随访和12周、26周随访。日常治疗中，患者采用血糖仪检测血糖。随访时采集血样，并将血样送往中心实验室检测HbA1c和FPG。收集的安全性数据包括不良事件、低血糖事件和高敏C反应蛋白。有效性分析比较两个治疗组间的HbA1c变化、每组从基线到26周的HbA1c变化、FPG、FPG自基线变化、达到HbA1c< 7.0%的患者百分比、HbA1c值和根据基线HbA1c<9.0%和≥9.0%分层的HbA1c自基线变化、地特胰岛素剂量和体重变化。安全性评估包括（日间、夜间和严重）低血糖事件。

  研究结果

  本研究在美国1083个中心进行，共随机纳入5619例2型糖尿病患者，安全性和有效性分析分别包括5604例和4937例患者（图1）。参与研究的1083个中心广泛分布在美国的城市和乡村，入选受试者代表了典型的美国2型糖尿病患者人群。两组的基线特征相似。受试者的平均年龄58.6岁，BMI为33.8 kg/m2，糖尿病病程11.4年。基线HbA1c（8.5%）和FPG（9.8 mmol/L）表明受试者基线时整体血糖控制不佳，仅有13.3%患者的HbA1c <7%。

  地特胰岛素治疗26周时，303方案组的平均HbA1c从8.5%降至7.9%（-0.6%，与基线相比，P<0.0001），标准治疗组从8.5%降至8.0%（-0.5%，P<0.0001）（图2），证明303方案对血糖的控制不劣于标准治疗。对于血糖达标（HbA1c <7%）的患者百分比，303方案组由13.5%增加到24.2%，标准治疗组由13.2%增加到22.7%，两组间无显著差异（P＝0.206）。大多数患者（974/1156例）在达标同时，未经历任何低血糖事件。对于FPG，303方案组由9.7 mmol/L降至7.8 mmol/L（P<0.0001），标准治疗组由9.7 mmol/L降至8.4 mmol/L（P<0.0001），即303方案比标准治疗更显著降低FPG。

  26周时，303方案组的全部低血糖事件发生率（次/患者-年）由9.05降至6.44（P=0.0039），标准治疗组由9.53降至4.95（P<0.0001），标准治疗组更低（组间P<0.0001）。两组严重低血糖发生率也显著减少。26周时，303方案组严重低血糖事件发生率（次/患者-年）从0.93降至0.26（P<0.0001），标准治疗组由0.90降至0.20（P=0.0029）（图3）。

  26周时，两组患者体重均无显著变化：303方案组增加0.1 kg，标准治疗组减轻0.2 kg（组间P=0.0676）。有趣的是，当根据BMI分层时，基线BMI>30 kg/m2者表现为体重减少，而同一时期基线BMI较低者体重增加。

  26周时，303方案组和标准治疗组的平均每日地特胰岛素剂量分别为0.68 U/kg和0.53 U/kg，保持地特胰岛素1天1次治疗方案者比例分别为91%和85%

     图1 研究流程图
    图2 303方案和标准治疗26周后显著改善HbA1c

    图3 303方案和标准治疗26周后显著减少严重低血糖 图1 研究流程图
    

  讨论

  本研究宽泛的入选标准使我们可以对人口统计学分布接近整个美国2型糖尿病人群的一组受试者进行评价。在整个26周治疗期间，303方案组血糖控制不劣于标准治疗组，两组HbA1c自基线分别降低0.6%和0.5%。与标准治疗组相比，303方案组达到更低的FPG，这可能是因为该组调整剂量的次数更频繁以及使用的剂量更大。研究结束时，患者的平均FPG值、HbA1c值和达到HbA1c <7%的患者百分比并未达到最佳结果，其主要原因是由于本试验没有采用治疗达标设计。另外，自我调整地特胰岛素剂量的303方案组在实现有效性的同时，还兼顾了安全性，这表现为研究结束时两组全部低血糖事件发生率均显著降低。值得注意的是，在整个研究过程中，与303方案组相比，标准治疗组的低血糖事件更少，这可能是由于标准治疗组的胰岛素剂量更小，达到的血糖值略高。体重方面，两组患者与地特胰岛素相关的体重变化很小。从NPH或甘精胰岛素转为地特胰岛素的患者、基线HbA1c<9%的患者、基线BMI>30 kg/m2患者体重轻微减轻。整个研究过程中，91%的303方案组患者和85%的标准治疗组的患者保持1天1次地特胰岛素治疗，证明地特胰岛素是一种有效的1天1次注射的基础胰岛素类似物。在治疗26周时，303方案组的地特胰岛素剂量大于标准治疗组，说明与当前标准治疗实践相比，303方案组代表了一种更有效的调整剂量方案。

  综上所述，使用地特胰岛素治疗，303方案组与标准治疗组能达到相似的血糖控制。同时显示在家庭医师治疗环境中使用地特胰岛素，达到显著改善血糖控制的同时，还降低低血糖风险，且无显著的体重增加。这种简单的由患者主导的地特胰岛素调整剂量方案，可以使患者主动进行2型糖尿病的日常管理，并且在家庭医师的监督下可能达到更好的血糖控制。