氯吡格雷剂量加倍 PCI人群获益更多

  不久前在巴塞罗那闭幕的2009年欧洲心脏病学会（ESC）年会上，多项临床研究结果揭晓。其中CURRENT-OASIS 7（氯吡格雷优化负荷剂量降低心血管事件再发/优化介入治疗的抗血小板策略）研究作为规模最大的在急性冠脉综合征（ACS）和接受经皮冠脉介入（PCI）治疗人群中评价大剂量氯吡格雷（波立维）疗效的研究之一，其结果在首日临床研究发布会上揭晓时会场座无虚席，与会者们高度关注这项重大研究结果。

  加拿大麦克马斯特大学梅塔（Shamir R. Mehta）教授代表CURRENT-OASIS 7研究组公布了研究结果，他指出，使用剂量加倍的氯吡格雷可显著降低PCI人群主要心血管事件发生风险和支架内血栓形成发生率。

  研究方法与结果简介

  CURRENT-OASIS 7研究是一项大规模、多国、多中心、随机、平行组Ⅲ期临床试验，共纳入25087例因ACS（急性ST段抬高心肌梗死、不稳定型心绞痛或急性非ST段抬高心肌梗死）需要早期有创干预的患者，随机给予双倍标准剂量（600 mg负荷剂量，继以150 mg/d持续7天，再以75 mg/d维持使用至1个月）和标准剂量（300 mg负荷剂量，再以75 mg/d维持使用1个月）氯吡格雷治疗，比较两种治疗方案的疗效和安全性。

  同时，以开放标签方式将患者随机分配，给予大剂量（300～325 mg/d）或小剂量（75～100 mg/d）阿司匹林治疗，比较其疗效和安全性，并进行2×2析因分析。

  观察指标

  研究主要疗效终点为30天时由心血管死亡、心肌梗死或卒中组成的主要心血管事件。主要安全性终点是大出血（TIMI出血和CURRENT定义的大出血和严重出血）。次要终点包括心血管死亡率、总死亡率、心肌梗死（包括围手术期发生的心肌梗死）、卒中（任何类型）、再发缺血、紧急血运重建和支架血栓形成。临床预设的主要研究亚组包括接受PCI和未接受PCI人群。

  主要结果

  研究结果显示，对于总体人群，使用双倍剂量氯吡格雷与使用标准剂量相比，主要心血管事件发生率并无显著差异（4.2%对4.4%，P=0.37），但对于PCI人群，使用双倍剂量氯吡格雷可显著降低主要心血管事件发生率（3.9%对4.5%，P=0.036）。PCI人群亚组分析显示，与使用标准剂量相比，使用双倍剂量氯吡格雷能使主要心血管事件率的相对风险显著降低15%，使支架血栓形成率相对风险显著降低42%（图）。

  安全性方面，双倍剂量氯吡格雷仅导致轻微的CURRENT定义大出血增加，而TIMI大出血、致死性出血、颅内出血和冠脉旁路移植术（CABG）相关出血方面与标准剂量治疗组无显著差异。

  此外，对大剂量和小剂量阿司匹林治疗组的分析显示，两组在疗效和安全性之间均无显著差异。在氯吡格雷与阿司匹林2×2析因分析中，双倍剂量氯吡格雷联合大剂量阿司匹林也能显著降低主要心血管事件发生率，同时大出血发生率无明显增加，而且该组支架血栓形成发生率最低。

 
  图 双倍剂量氯吡格雷显著降低PCI人群主要心血管事件（左图）和支架内血栓形成（右图）风险

  研究解读与临床价值评析

  氯吡格雷在ACS治疗中的地位早已被认可

  对于氯吡格雷在ACS治疗中作用，CURE（不稳定型心绞痛中使用氯吡格雷预防事件再发试验）、CLARITY（氯吡格雷作为辅助再灌注治疗）、COMMIT（氯吡格雷和美托洛尔心肌梗死试验）等多项研究已证实，其可降低患者心血管事件发生风险和死亡率。而且，对于PCI人群，氯吡格雷的益处更加明显，可降低心血管事件发生风险并显著减少支架内血栓形成。据此，美国心脏病学会（ACC）、美国胸科医师学会（ACCP）、欧洲心脏病学会（ESC）的非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）最新指南，以及2008年ACC的ST段抬高心肌梗死（STEMI）指南等均推荐对ACS人群使用氯吡格雷（联合阿司匹林）至12个月。

  标准剂量氯吡格雷可显著减少ACS和PCI人群心血管事件

  目前临床使用的标准氯吡格雷治疗方案为，300 mg负荷剂量后以75 mg/d维持治疗。

  已知氯吡格雷75 mg/d能抑制二磷酸腺苷（ADP）介导的血小板聚集作用，最早起效时间为给药后2 h，75 mg每日1次重复给药，抑制血小板聚集作用逐步增强并在3~7天达到稳态。

  而在75 mg/d剂量前使用300 mg的负荷剂量，可以明显加速氯吡格雷抑制血小板聚集的起效和达峰时间，从而提高疗效。

  使用大剂量氯吡格雷能否发挥更好疗效？

  既然通过使用300 mg负荷剂量可以缩短氯吡格雷抗血小板作用达峰时间，那么继续增加剂量能否达到更好疗效呢？这一直是临床医生和研究者们思考的问题。CLASSICS（氯吡格雷、阿司匹林支架置入后合作性研究）研究者曾建议，使用600 mg负荷剂量以进一步缩短氯吡格雷抗血小板作用达峰时间。近期也有小规模研究提示，600 mg负荷剂量给药后2 h就能完全发挥抗血小板作用。然而，虽已有多项研究提示更大的氯吡格雷负荷剂量和维持剂量可以更快、更好发挥血小板抑制作用，但尚缺乏足够有力的随机临床试验证实。CURRENT-OASIS 7研究的开展正是为了回答这个问题，提供可靠的临床证据。

  CURRENT-OASIS 7研究显示氯吡格雷剂量加倍使PCI人群获益更多

  梅塔教授在报告中用这样一句话总结了CURRENT-OASIS 7研究结果：“在每1000例接受PCI治疗的ACS患者中，与标准剂量相比，双倍剂量氯吡格雷可预防6例心肌梗死和7例支架内血栓形成，增加逾3例严重出血，但并不增加致死性、颅内、CABG相关或TIMI大出血。但对于未接受PCI治疗者，使用标准剂量氯吡格雷治疗即可”。这提示，该研究作为大规模的评价不同剂量氯吡格雷治疗ACS的临床研究，其结果为计划接受PCI治疗的患者提供了新的信息，即大剂量氯吡格雷将使其获益更多。

  而且，梅塔教授认为，实际上目前每位心脏介入科医生都在使用氯吡格雷。根据这项研究结果，将氯吡格雷剂量加倍是很简单的治疗方案，就是从每日1粒增加到每日2粒。而且，与可以忽略的成本增加相比，它带来的益处巨大，能显著改善PCI人群预后。

  对此，比利时鲁汶大学附属盖斯堡（Gasthuisberg）医院心内科主任、ESC STEMI指南制定、更新工作组主席沃夫教授（Frans Van de Werf）也表示认同，指出加倍剂量的氯吡格雷，适用于大多数准备接受早期PCI治疗的ACS患者，具有临床净获益。而对于非PCI如药物治疗的ACS患者，应给予标准剂量氯吡格雷。

  对于剂量加倍安全性问题，沃夫教授认为虽然氯吡格雷剂量加倍会导致出血轻微增加，但治疗出血并发症的费用较低，是可以接受的。ACC主席韦弗教授（Douglas Weaver）也指出，“1周的治疗并不会导致副作用增加，而且它确实是介入医生可能采用的简单的解决方法。”

  总之，CURRENT-OASIS 7研究结果显示，对接受PCI治疗的ACS患者使用剂量加倍方案的氯吡格雷治疗1个月，可显著降低主要心血管事件发生风险和支架内血栓形成率，而仅轻微增加出血风险，从而支持对该人群使用600 mg负荷剂量后150 mg/d治疗7天，然后75 mg/d维持治疗的策略。