噻唑烷二酮类药物

   噻唑烷二酮类药物主要经肝药酶代谢，因此肝药酶抑制剂或诱导剂可能会对此类药物的药动药效学产生影响。目前临床上应用的此类药物主要有罗格列酮和吡格列酮。

   罗格列酮

   罗格列酮口服后主要通过N-去甲基和羟化作用以及与硫酸盐或葡萄醛酸结合而代谢。在药物代谢过程中，细胞色素酶（CYP）2C8起主要作用。

   利福平 一项在健康受试者中进行的随机安慰剂对照交叉试验表明，利福平通过诱导CYP 2C8活性，降低罗格列酮的生物利用度，使罗格列酮的血药浓度达峰时间（Tmax）减少28%，曲线下面积（AUC）降低54%，清除半衰期缩短50%。两者合用可减弱罗格列酮的降糖效果，因此在开始或停用利福平时，应调整罗格列酮剂量，并密切监测血糖。

   吉非罗齐 吉非罗齐通过抑制CYP 2C8活性，使罗格列酮的AUC增加2倍，半衰期从3.6 h延长至7.6 h，增加了罗格列酮的降糖作用。因此，两者合用时，罗格列酮剂量应减少50%~70%，同时密切监测血糖，预防低血糖的发生。

   吡格列酮

   在吡格列酮的代谢过程中，CYP 2C8起主要作用，其次是CYP 3A4、CYP 2C9和CYP 1A1/2。CYP 2C8抑制剂吉非罗齐能使吡格列酮AUC增加3.4倍，半衰期延长2倍，合用时要预防低血糖的发生。而CYP 2C8诱导剂利福平能使其AUC降低54%。

   阿托伐他汀 有研究显示，阿托伐他汀（80 mg，qd）和吡格列酮（45 mg，qd）合用，可使后者的血药浓度峰值（Cmax）降低31%，AUC减少24%，但两者相互作用的机制尚不明确。

   酮康唑 酮康唑通过抑制CYP 3A4和CYP 2C8 活性，影响吡格列酮的代谢。有研究显示，酮康唑（200 mg，bid）和吡格列酮（45 mg，qd）联合应用7天，后者的Cmax、Cmin和AUC分别增加14%、87%和34%。因此，当两者合用时，应密切监测血糖水平，预防低血糖的发生。

   咪达唑仑 吡格列酮可影响咪达唑仑的代谢，使咪达唑仑的AUC减少26%，合用时须调整咪达唑仑剂量。此外，吡格列酮和口服避孕药（含乙炔雌二醇、炔诺酮）合用时，两者的血药浓度都会降低30%，可能导致口服避孕药失效，故合用时避孕应更谨慎。

   格列奈类药物

   格列奈类药物是非磺脲类胰岛素促泌剂，由于主要经肝CYP酶代谢，潜在的药物相互作用较多，目前临床上应用的格列奈类药物有瑞格列奈和那格列奈。

   瑞格列奈

   瑞格列奈口服后被快速吸收，30~60 min达峰，半衰期为1小时，蛋白结合率为98%，在肝脏主要经CYP 3A4和CYP 2C8代谢。

   克拉霉素 患者，男，80岁，患2型糖尿病。2年来一直口服瑞格列奈（0.5 mg，tid），血糖控制理想。后因感染幽门螺杆菌，加用克拉霉素（500 mg，bid），用药后48 h出现严重低血糖，静脉注射葡萄糖后得以纠正。

   克拉霉素是CYP 3A4抑制剂，可抑制瑞格列奈代谢，升高其血药浓度，因此在接受瑞格列奈治疗的糖尿病患者中，加用克拉霉素后要密切监测血糖水平，预防低血糖发生。

   利福平 在一项单中心、开放、随机交叉临床试验中，利福平和瑞格列奈合用可使后者的AUC减少31%，Cmax减少26%。另一项研究表明，利福平与瑞格列奈合用，后者的AUC减少54%，在服用瑞格列奈后24 h再服用利福平，则瑞格列奈AUC减少80%。

   吉非罗齐 CYP 2C8抑制剂吉非罗齐可使瑞格列奈AUC增加8倍，半衰期从1.3 h延长至3.7 h，显著增强瑞格列奈的降糖效果，两者禁止合用。

   甲氧苄啶 CYP 2C8抑制剂甲氧苄啶对瑞格列奈也有影响，可使瑞格列奈Cmax增加41%，AUC增加61%。

   伊曲康唑 伊曲康唑是CYP 3A4抑制剂，可使瑞格列奈的AUC增加1.4倍。当吉非罗齐、伊曲康唑和瑞格列奈三者合用时，瑞格列奈的AUC增加19.4倍，半衰期延长至6.1 h。

   其他 其他CYP 3A4抑制剂，如酮康唑、环孢素、红霉素等也可抑制瑞格列奈代谢，合用时均应密切监测血糖。虽然孟鲁司特抑制CYP 2C8的作用较弱，对瑞格列奈的药动学无显著影响，但两者合用仍须密切监测血糖。

   西柚汁虽然可增高瑞格列奈的血药浓度，但对血糖影响较小。瑞格列奈与辛伐他汀合用，低血糖发生率增加。

   此外，瑞格列奈经有机阴离子转运多肽（OATP1B1）转运，这一过程可能存在相互作用，OATP1B1的底物或抑制剂有可能会对其产生影响。有研究表明，编码OATP1B1的基因SLCO1B1的多态性对瑞格列奈药动学个体间差异有影响，但这种作用的临床意义有待进一步研究。

   那格列奈

   那格列奈口服后被迅速吸收，15 min起效，血浆蛋白结合率高达97%~99%，主要经混合功能氧化酶系代谢，在代谢中起主要作用的是CYP 2C9，其次是CYP 3A4。

   利福平 利福平通过抑制CYP 2C9和CYP 3A4使那格列奈的AUC减少24%，但只轻度降低那格列奈的血药浓度，对其降糖作用并无显著影响。

   苯磺唑酮 苯磺唑酮可选择性抑制CYP 2C9，这使那格列奈的AUC增加28%，但对其Cmax、Tmax和半衰期没有影响。

   氟康唑 氟康唑可使那格列奈AUC增加48%，两者合用可能会延长其降糖效果。

   吉非罗齐 吉非罗齐可显著增强瑞格列奈的降糖作用，但对那格列奈的影响较小。

   磺脲类药物

   磺脲类药物主要经CYP 2C9代谢，因此合并使用CYP 2C9抑制剂或诱导剂可产生影响。目前临床上应用的此类药物有格列齐特和格列美脲。

   磺脲类降糖药物的蛋白结合率高。当其他高蛋白结合率的药物[如氯霉素、丙磺舒、非类固醇类抗炎药（NSAID）等]与磺脲类药物合用时，可能在后者与蛋白结合处发生竞争性置换，使磺脲类药物游离而增强降糖作用，但是这种相互作用并不显著。

   CYP 2C9诱导剂利福平可加速磺脲类代谢。研究表明，利福平与格列齐特合用，可使格列齐特AUC减少70%，清除半衰期从9.5 h缩短至3.3 h，降糖作用明显减弱。CYP 2C9抑制剂如氟伏沙明、氟康唑等通过抑制CYP 2C9活性，使格列美脲血药浓度增加，半衰期延长，但对血糖影响不显著。

   血管紧张素转化酶抑制剂依那普利和卡托普利可短暂地增加胰岛素敏感性，与磺脲类合用可增加磺脲类的降糖作用，增加低血糖发生风险。

   案例 患者，女，62岁，患2型糖尿病，口服格列美脲控制血糖，治疗期间没有发生过低血糖。后因房颤加用丙吡胺治疗，联合治疗2周，患者发生严重低血糖，住院治疗。停用丙吡胺，继续格列美脲治疗，随访6个月内未再发生低血糖。

   磺脲类药物可通过部分（50%～60%）抑制胰腺B细胞腺苷三磷酸（ATP）敏感钾（K）通道的去极化，促进胰岛素分泌。抗心律失常药丙吡胺亦有相似作用。当两者合用时，则可几乎完全（95%）抑制胰腺B细胞ATP敏感K通道的去极化，导致ATP敏感K通道关闭，胰岛B细胞持续去极化，促进胰岛素的分泌，增加低血糖的发生风险。其他ATP敏感K通道抑制剂与磺脲类合用也可能增加低血糖风险。