ADVANCE研究强化组低血糖 图2 2008 NICE指南推荐磺脲类为一、二线首选治疗

    发生率最低

    长期平稳控制HbA1C是减少血管并发症的核心

    HbA1C是血糖控制的“金标准”

    HbA1C自上世纪80年代受到关注以来，经过20余年的证据积累，其与血管并发症的关系越来越明晰。

    英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示，HbA1C每下降1%，糖尿病相关死亡、微血管并发症及心肌梗死风险分别下降21%、37%及14%，而HbA1C升高与死亡风险升高密切相关。国际平均血糖（AG）研究小组的一项研究表明，HbA1C和AG与心血管危险因素显著相关，其关联性强于餐后血糖（PPG）、空腹血糖（FPG）及血糖变异度。由于HbA1C涵盖了FPG和PPG，并能反映一段时间内的血糖情况，成为了当前评价血糖控制的金标准。

    平稳的强化降糖达标带来明确血管获益

    糖尿病控制与并发症试验/糖尿病干预与并发症流行病学研究（DCCT/EDIC）及UKPDS的30年随访结果分别表明，早期强化降糖达标能为1型糖尿病（T1DM）及T2DM患者带来长期心血管益处，并预后改善。虽然3项研究（ACCORD、VADT及NICE SUGAR）的结果更令人对强化降糖的必要性产生质疑，但强化血糖控制与T2DM患者血管转归（ADVANCE）研究却证实，对一定病程的T2DM患者，以格列齐特（达美康）缓释片为基础的降糖策略可长期平稳控制HbA1c，平均随访5.6年后显著降低微血管事件及微血管与大血管复合终点事件风险，心血管死亡也呈下降趋势。

    最近发表于《柳叶刀》杂志的一项荟萃分析入选了5项强化降糖研究（UKPDS、ProACTIVE、ACCORD、VADT、ADVANCE），进一步证实了强化降糖能显著减少非致死性心肌梗死及冠脉事件17%及15%，为强化降糖达标的益处提供了有力的循证证据。

    设定个体化HbA1C目标值，贯彻指南推荐的达标方式

    目前全球各地区所采纳的HbA1C目标值尚未统一。2009年1月，美国糖尿病学会/美国心脏病基金会/美国心脏学会（ADA/ACCF/AHA）颁布的联合声明指出，对于病程短、预期寿命长及不合并严重心血管疾病的患者，HbA1C应＜7%。对于有严重低血糖发作史，预期寿命短，有进展性心血管、微血管并发症或其他多种疾病或病程长的患者，HbA1C目标值应适当放宽。

    2008年ADA/欧洲糖尿病研究学会（EASD）的《2型糖尿病降糖治疗共识》在一级推荐治疗方案中明确指出，生活方式干预联合二甲双胍治疗控制不佳的患者应加用磺脲类治疗（图1）。此外，英国临床优化研究所（NICE）同年颁布的指南也推荐磺脲类（尤其是每日服用一次、价格适宜的长效磺脲类）作为非肥胖患者的一线首选治疗及肥胖或超重患者的二线治疗（图2）。值得一提的是，最近更新的南非糖尿病治疗指南也明确指出，磺脲类是非肥胖患者、二甲双胍不耐受及需要尽快得到血糖控制患者的一线治疗选择，该指南还特别强调了磺脲类代表药物——达美康及其缓释片在治疗中的核心地位。

    安全达标的降糖策略是中国T2DM患者的治疗关键

    我国T2DM患者特点及其治疗策略

    我国T2DM患者人数众多，2003年时仅11.5%的患者HbA1C≤6.5%。我国T2DM患者的特点有别于西方国家，表现为胰岛素分泌功能随血糖水平升高而下降的程度较胰岛素敏感性下降程度更严重。此外，我国非肥胖糖尿病患者居多，以胰岛素分泌不足为主，且患者缺乏医疗知识，依从性差，对药物价格较敏感，导致了血糖达标不理想的现状。

    安全达标的降糖策略对于我国T2DM患者至关重要，策略中所涉及的口服降糖药必须针对患者特点，并满足以下条件：①长期平稳降糖达标；②尽可能减少低血糖和体重增加；③良好的心脏安全性；④额外的血管保护作用；⑤使用方便、价格适宜。

    新一代磺脲类——达美康缓释片积累了众多治疗T2DM的循证证据

    长期平稳降糖达标 ADVANCE研究显示，以达美康缓释片为基础的强化降糖方案治疗6个月时，强化组HbA1C降至7.0%，持续治疗5年后HbA1C控制在6.5%以下。达美康缓释片与胰岛β细胞亲和力高，能生理性刺激胰岛素分泌，有效改善胰岛素早期相分泌，并能通过与胰岛β细胞磺酰脲受体的高可逆性结合及抗氧化应激作用，保留及保护了胰岛β细胞功能，上述机制促使该药能长期平稳地发挥降糖达标作用。

    低血糖及体重增加少见 VADT研究表明，发生过严重低血糖的T2DM患者的心血管死亡风险显著升高3.3倍，低血糖的危害可见一斑。与应用其他磺脲类药物的UKPDS、ACCORD和VADT研究强化组相比，以达美康缓释片为基础的ADVANCE研究强化组严重低血糖发生率最低（图3）。对所有国际Ⅲ期临床研究近1.3万个治疗月的分析也证实，即使老年或肾功能不全的患者应用达美康缓释片后，严重低血糖发生依然少见，且无夜间低血糖发作。达美康缓释片的安全性优势与该药的特殊工艺密切相关，该药血药浓度随血糖水平呈同步变化，且代谢产物无活性，进一步减少了低血糖发生。更值得强调的是，ADVANCE研究强化组治疗5年后体重并未增加，完全有别于其他研究强化组体重增加的结果。另有研究表明，达美康缓释片治疗肥胖患者，也不会导致体重增加。

    良好的心脏安全性 磺脲类的心脏安全性一直是医患关注的焦点。达美康缓释片与其他磺脲类不同，高选择性作用于胰腺磺脲受体，对心脏功能几乎不产生影响，ADVANCE研究结果甚至提示以达美康缓释片为基础的强化降糖治疗有降低心血管死亡风险的趋势。

    额外的血管保护作用 达美康缓释片独特的氮杂环结构，使其抗氧化作用优于其他磺脲类，并被证实与格列本脲相比，能显著延缓人颈动脉内中膜厚度进展，体现了该药的血管保护作用。

    使用方便、价格适宜 达美康缓释片仅须每日顿服一次，对于依从性较差的我国T2DM患者十分有利，且该药与临床上常用的口服降糖药相比，具有价格优势，易被患者所接受。

    精彩总结

    ADVANCE研究为达美康缓释片的临床疗效及安全性提供了可靠的循证证据，潘长玉教授以多个“第一”对该研究及本次会议进行了精彩总结。

    ADVANCE研究是第一项全球性的T2DM干预研究，入选人群不再局限于英美地区。

    ADVANCE研究是我国第一次以大样本量参与的全球性研究，研究结果适用于我国患者。

     ADVANCE研究第一次显示，对有一定病程的患者，以达美康缓释片为基础的强化降糖治疗可使HbA1C长期平稳地控制在6.5%，且不增加体重，低血糖发生率也很低。

     ADVANCE研究第一次证实了，对有一定病程的患者，以达美康缓释片为基础的强化降糖治疗可显著减少微血管并发症，且大血管并发症也有减少趋势。 （本版由 希捷 整理）