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氧化压力导致糖尿病并发症

2009-09-25 18:42:28 作者：新特药房来源：中国医药论坛报浏览次数：158 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 图 1 糖尿病增高自由基浓度及易感性机制简图图 2 糖尿病血管并发症发生机制及减轻糖尿病血管并发症之代偿旁路（红色字）新学说。“+/-”表示代偿旁路对原有机制的影响，“+”表示促进，“ ...

图 1 糖尿病增高自由基浓度及易感性机制简图

     图 2 糖尿病血管并发症发生机制及减轻糖尿病血管并发症之代偿旁路（红色字）新学说。“+/-”表示代偿旁路对原有机制的影响，“+”表示促进，“-”表示抑制。

    自由基与慢性血管内皮功能失调

    血管并发症是导致糖尿病患者死亡的主要原因。糖尿病患者（尤其是血糖控制不佳者）体内氧自由基产量明显增加，影响血管平滑肌细胞的生长与迁移，同时造成包括舒张失常、炎症反应和细胞间质改变等在内的血管内皮细胞功能失调。上述改变共同促进了糖尿病微血管与大血管并发症的发生。因此，自由基的来源及受自由基影响的信号传导通路变化，已成为治疗糖尿病血管并发症的研究重点。

    慢性内皮细胞功能失常多见于动脉硬化症、高血压、糖尿病血管病变及心功能异常等多种病变。内皮细胞产生的自由基包括过氧化物、过氧化氢（H2O2)、硝酸基、一氧化氮（NO）和羟基。事实上，H2O2作为细胞内的第二信使，参与血管重塑、炎症反应及血管平滑肌细胞的凋亡与生长。



    氧化压力与抗氧化物

    在正常生理情况下，抗氧化物是确保体内抗氧化系统有效维持自由基产物平衡的关键。抗氧化物是部分能中和或清除自由基的蛋白质分子或酶，使机体免受氧化损伤。但在病理情况下，当自由基产物过剩无法被及时清除时，即产生所谓的“氧化压力”，这种“压力”变化有利于氧化作用。氧化压力可激活各种信号传导链及氧化还原链，从而诱导细胞增殖、过度生长、凋亡及炎症反应。

    多种酶能产生自由基，主要包括黄嘌呤氧化酶、还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶、解耦联内皮型细胞一氧化氮合酶（eNOS）、循环加氧酶、葡糖氧化酶、脂质加氧酶及线粒体电子转移酶等。此外，亦有多种细胞能产生自由基，主要包括血管平滑肌细胞、血管内皮细胞和单核细胞。血管内皮细胞对氧化压力的易感性是氧化与抗氧化能力总体平衡的体现。

    抗氧化保护机制由多因素共同参与，同样非常复杂。抗氧化防御系统中的抗氧化酶，如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶可清除脉管系统的自由基，抑制NO降解。SOD能快速将过氧化物转化为H2O2，后者又被谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶转化为水，从而消除自由基对血管细胞的损伤。不幸的是，这些抗氧化酶在糖尿病患者体内有所减少，导致患者更易受到自由基的损害（图1）。

    氧化压力致血管内皮细胞损伤及其代偿

    长期以来，3-磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH）作为一种典型的糖酵解酶，被视为基因表达与调节研究中的看家基因。然而，最新研究显示，GAPDH因所处细胞不同而具有多种非酶功能，其中最有趣的当属诱导细胞凋亡。在细胞核内，GAPDH 还显示出重要的遗传学功能，如激活转录等。鉴于GAPDH 的重要性，加之该物质酶活性被抑制后，激活4条主要病理通路的学说（图2）被普遍认可，许多糖尿病血管并发症至今仍沿用这个学说来解释，且一些制药公司正在研制激活GAPDH酶活性的药物，用于治疗糖尿病血管并发症。

    传统观念认为，正常通路被阻断后，通常由旁路来代偿。由于代谢通路极其复杂，缺乏详细研究，故血管内皮细胞的准确代偿机制至今未明。基于当前研究结果，我们提出了新假说，即GAPDH的酶活性被抑制后，或许另有旁路来代偿经典的糖酵解通路。一个简单的理由在于，糖尿病患者经历多年才出现明显的血管并发症。为了证实血管内皮细胞内存在代偿旁路，我们应用极高特异性的GAPDH酶活性抑制物KA（koningic acid）来处理培养的大鼠主动脉血管内皮细胞。1天后，GAPDH 酶活性几乎为零，但血管内皮细胞在5天后依然健康存活，上述结果支持了我们的假说。进一步证据显示，GAPDH活性几乎被完全抑制后，血管内皮细胞内很可能存在代偿旁路（图 2）。一条可能的代偿旁路始于磷酸烯醇式丙酮酸及3-磷酸甘油，然后连接到2-磷酸甘油酸；另一条旁路包括3-磷酸甘油及甘油进入脂质及脂肪酸代谢通路，该通路亦与三羧酸循环相连。由于上述旁路的存在，代谢通路并未完全被阻断，从而血管内皮细胞得以继续存活。

    小结糖尿病使患者体内自由基浓度及对自由基的易感性明显升高，是糖尿病血管并发症的主要原因。目前被广泛接受的学说是，自由基增多导致血管内皮细胞损伤，致使DNA双链断裂。后者激活聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）活性，极大程度地抑制GAPDH活性，阻断糖酵解通路，导致代谢产物在血管内皮细胞内积聚。这些代谢产物被迫进入4条病理通路而造成血管内皮细胞损伤。当前研究虽很少关注血管内皮细胞在GAPDH酶活性被抑制后的代偿机制，但此机制尤其是短期代偿机制可能对血管内皮细胞非常重要，或可推迟糖尿病血管并发症发生，减轻血管并发症的严重程度。我们的研究结果提示，这种代偿机制确实可能存在。