研究显示，贝特类药物用于治疗表现为高甘油三酯（TG）、低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）血症的糖尿病型脂代谢异常的患者，已在心血管事件防治中显现出巨大的价值。近年国外研究显示，贝特类药物中的苯扎贝特和非诺贝特，除调脂外可能还具有改善糖代谢作用，国内尚未见相关研究。本研究针对高TG血症患者，对比苯扎贝特与非诺贝特在调控脂代谢、糖代谢异常中的作用，结果显示，国产苯扎贝特和非诺贝特不仅具有肯定的、相似的调脂作用，而且还具有不同程度改善糖代谢的作用，其中，国产苯扎贝特的作用更显著。

  表2 苯扎贝特组、非诺贝特组与对照组干预前后脂代谢指标的变化

  研究对象

  2006年5月至2007年7月在解放军总医院门诊、住院的患者中，除外慢性心力衰竭、严重心动过缓、房室传导阻滞、严重感染、严重肝肾疾病、恶性肿瘤、近期手术或外伤者，以及糖尿病、近3个月接受调脂、胰岛素增敏剂、β-受体阻滞剂治疗的患者。高TG血症诊断标准：血清TG＞2.2 mmol/L，伴或不伴HDL-C降低（＜1.0 mmol/L），同时，总胆固醇（TC）＜6.2 mmol/L及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）＜4.1 mmol/L。遵循随机自愿原则，共入选高TG患者114例，其中苯扎贝特组（苯组）59例，非诺贝特组（非组）55例。在苯组中，男性45例，体质指数（BMI）为（25.7±2.8）kg/m2，收缩压为（133.8±11.1） mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），舒张压为（80.8±11.6）mmHg；在非组中，男性42例，BMI为（25.3±3.0）kg/m2，收缩压为（132.8±11.8）mmHg，舒张压为（80.3±11.6） mmHg；在18名同期体检健康者（对照组）中，男性13名，BMI为（25.0±2.5）kg/m2，收缩压为（134.6±10.6）mmHg，舒张压为（82.2±10.4） mmHg。3组患者或对照者的一般情况及脂、糖代谢相关危险因素差异无统计学意义（见表1，本文从略，请参见原文）。

  研究方法

  入选对象接受病史询问、体格检查、血尿常规、肝功能、肾功能、脂代谢和糖代谢指标检查，以及腹部超声、心电图、胸部X线片、超声心动图等检查。遵照知情同意原则，研究对象被充分告知贝特类药物及改变生活方式对于防治心血管疾病的重要性，然后被随机分配到苯组和非组，分别给予苯扎贝特（阿贝他，江苏天士力帝益药业），每日600 mg，分3次口服，或非诺贝特（血旨平，石家庄协和药业），每日300 mg，分3次口服，疗程3个月。所有入选对象均接受控制血脂教育（2次），并开始包括饮食、运动在内的非药物治疗。

  在基线时及治疗3个月后，抽血检测总胆固醇（TC）、LDL-C、HDL-C、TG、空腹血糖（FBG）、餐后2小时血糖（2h PBG）、空腹胰岛素（F-NS）及肝肾功等指标。计算胰岛素抵抗指数（IRI）、糖耐量异常（IGT）发病率。2h PBG在7.8～11.1 mmol/L范围内则诊断IGT，动态平衡模型评价系统计算胰岛素抵抗指数（IRI）。

  在统计学处理方面，完全随机设计的单因素方差分析用于3组间参数比较，经方差齐性检验，方差齐性时两两比较采用SNK法，方差不齐性时采用Tamhane法。配对t检验用于组内治疗前后比较，χ2检验及χ2分割法用于3组间非参数比较，四格表卡方公式用于组内非参数比较。

  研究结果

  脂代谢变化　治疗后3组脂代谢指标变化见表2（本文节选，请参见原文）。治疗后，苯组、非组TC显著下降（分别为6.1%和5.9%，P＜0.01）。治疗后3组TC比较，差异不显著（F＝2.659，P＝0.074），但苯组低于对照组（P＝0.024）。

  治疗后，苯组和非组LDL-C水平分别降低7.6%和12.4%（P＜0.01），且均低于对照组（P＝0.009和P＝0.039），但这两组间差异不明显（P＝0.402）。治疗后3组间LDL-C差异显著（F＝3.512，P＝0.033）。

  治疗后，苯组和非组HDL-C水平分别升高12.8%和11.0%（P＜0.01），且均高于对照组（P＝0.041和P＝0.028），但这两组间差异不明显（P＝0.767）。治疗后的3组间HDL-C具有显著差异（F＝5.485，P＝0.005）。

  治疗后，苯组和非组TG水平分别下降23.7%和22.6%（P＜0.01），且均显著低于对照组（P＝0.000），但这两组间差异不明显（P＝0.862）。治疗后3组间TG差异显著（F＝19.776，P＝0.000）。

  糖代谢变化　治疗后3组糖代谢变化指标见表3（本文从略，请参见原文）。治疗后，苯组、非组、对照组FBG均无显著变化（P＝0.24、P＝0.17、P＝0.483），且组间FBG无显著差异（F＝0.076，P＝0.927）。

  治疗前，苯组、非组和对照组IGT发病率（IGTR）接近，依次为49.2%、45.5%和44.4%。治疗后，苯组IGTR降至18.6%，降低62.1%（P＜0.01）；非组IGTR降至36.7%，降低20.0%（P＞0.05）；对照组IGTR不变，仍为44.4%（P＞0.05）。治疗后3组IGTR存在差异（F＝6.600，P＜0.05），苯组显著低于对照组和非组（P＜0.05）。

  治疗后，苯组和非组2h PBG显著降低（P＜0.01和P＝0.02）；治疗后的3组2h PBG有显著差异（F＝6.131，P＝0.003），苯组低于非组和对照组，且差异显著（P＝0.022；P＝0.01）；非组与对照组比较，无显著差异（P＝0.109）。

  治疗后，苯组和非组F-NS分别降低27.4%和17.9%（P＜0.01），苯组更明显；治疗后的3组F-NS差异显著（F＝14.556，P＜0.05），其中苯组、非组均低于对照组（P＜0.05），苯组低于非组（P＝0.023）。

  治疗后，苯组和非组IRI分别降低29.4%和18.6%（P＜0.01）；治疗后3组的IRI差异显著（F＝12.264，P＜0.05），其中苯组和非组均低于对照组（P＝0.006和P＝0.047），苯组低于非组，但无显著差异（P＝0.107）。

  讨论

  研究提示，国产苯扎贝特和非诺贝特均可改善脂代谢异常，降低TG、升高HDL-C，且在本研究剂量下，两者改善脂代谢的强度接近，与国外报道一致[1]。另外，两种贝特类药物还改善了糖代谢指标，但在改善糖代谢的强度方面，苯扎贝特优于非诺贝特。

  贝特类药物又称纤维酸衍生物，属于过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂家族成员，主要通过激活PPAR-α，降低TG、升高HDL-C及轻度降低LDL-C。近年研究显示，PPAR-α激动剂中的苯扎贝特，除调脂作用外，还可降低空腹血糖受损患者的糖尿病发病率，推迟糖尿病发生时间[2]。后续研究也表明，苯扎贝特通过升高血清脂联素水平，降低新发糖尿病发病率[3]。PPAR与代谢平衡相关的多种疾病存在广泛联系。PPAR-α和PPAR-γ激动剂如贝特和噻唑烷二酮（TZD）广泛用于治疗脂代谢异常和2型糖尿病[4]。最近研究显示，能够具有PPAR双重激活（α、γ）或三重激活（α、γ、β/δ）的激动剂（泛-PPAR激动剂）的药物，对代谢性疾病的全面干预更具优势。研究表明，苯扎贝特可能具有一定程度的泛-PPAR激动剂作用[5]，除α亚受体外，还具有对γ和β/δ亚受体的活化作用[6]。

  新近研究显示，苯扎贝特抑制细胞糖皮质激素活化酶，即1型-11羟类固醇脱氢酶（11β-HSD1）的表达，降低酶活性，同时升高抗糖尿病激素脂联素的表达和释放。

  在这项研究中，苯扎贝特与非诺贝特在调控血脂方面的作用相同，但并未证实后者对糖代谢的改善作用。苯扎贝特调控糖11β-HSD1和脂联素的作用与TZD类似[7]。循环血中的糖皮质激素受到下丘脑-垂体-肾上腺轴的精密的调控，而组织中的糖皮质激素还受11β-HSD1的调控。在脂肪或肝脏组织中进行转基因过度表达11β-HSD1，都可以诱发代谢综合征。抑制11β-HSD1酶活性可以使啮齿类动物减肥，改善胰岛素敏感性，治疗代谢综合征，延缓心血管病（CVD）进展[8]。这可能是苯扎贝特和非诺贝特在改善糖代谢异常方面存在差异的原因之一。尽管，两种贝特类药物对11β-HSD1的调控存在差异，但两者均可以调控肝细胞线粒体脱偶连蛋白2，进而影响胰岛素敏感性[9]。实验室研究也显示，两种药物还可通过活化PPAR-α升高试验动物血液和脂肪细胞中的脂联素，具有抗糖尿病和抗动脉粥样硬化作用[10]。

  总之，贝特类药物降低TG，升高HDL-C，进一步减低CVD危险。另一方面，贝特类药物，特别是苯扎贝特可以通过其泛PPAR激动作用，同时对脂、糖代谢进行双重干预，提高了防治心血管事件的效率。