云克（新药类别：四类，批准文号：X20000218）的化学名为：锝［99Tc］亚甲基二膦酸盐；英文名：（Technetium［99Tc］MethylenediphosphonateInjection，99Tc-MDP）；由中国核动力研究设计院成都同位素应用研究所研制，为世界首创的具有国家自主知识产权的同位素药物，并于1997年10月经国家药品监督管理局批准生产。99Tc-MDP是由99Tc与MDP经氯化亚锡还原后形成的络合物。是一种高效低毒新药，主要用于治疗类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）等自身免疫性疾病、骨科疾病和骨转移癌。

目前，99Tc-MDP已在多种疾病的治疗中得到运用。近年来，大量文献相继报道了该药在类风湿关节炎、强直性脊柱炎、甲亢伴浸润性突眼、转移性骨肿瘤、骨质疏松症、股骨头无菌性坏死、系统性红斑狼疮等疾病的治疗中取得了较好的疗效。作者单位在数年的临床实践中，对于类风湿关节炎、甲亢伴浸润性突眼和转移性骨肿瘤等疾病的治疗中也取得了一定的经验。我们认为99Tc-MDP是治疗上述疾病有较好疗效的新药，是值得在临床治疗中进一步大力推广的新疗法。

99Tc-MDP的主要有效成份是微量元素锝和亚甲基二膦酸盐，治疗时这两种有效成份的

理想结合而产生协同作用（见下图）

一、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）的治疗

RA是一种慢性、免疫性、破骨性、反复发作性、致残性很强而较为常见的慢性关节炎。该病未经治疗的患者，两年致残率为50%，三年致残率高达70%，与正常人相比，类风湿关节炎患者的平均寿命缩短10~15年，因此，该病如不得到早期得到有效治疗，则严重影响患者的关节功能和生活质量。世界卫生组织已将本世纪的第一个10年定为“骨和关节病年代”（Bone & Joint Decade）以此促进社会对骨和关节病的防治，改善骨和关节病患者的生活质量。

（一）RA的流行病学和发病机理 

1．流行病学　RA在世界各地均有发病，但各个国家和地区发病率不同，全世界发病率平均为1%左右（0.3%~2.1%）。发病率随年龄增长而增高，常在40~50多岁发病，女性发病率高于男性，男女之比为1：3。我国以东北、华北地区为多，总体发病率约为0.4%。在发病特点、临床表现和病变程度上，各地区、各民族间也存在差异。非洲撒哈拉边缘地区的RA发病率及严重程度较低。我国RA患者在病情进展和病变程度上均较西方国家为轻。

2．发病机理　确切的发病机理尚未完全明了，但普遍认为RA的发病与自身免疫、遗传、感染、病毒、内分泌改变等因素有关，是一种自身免疫性疾病。研究发现，具有人白细胞抗原 (Human Leucocyte Antigen，HLA) DR4和DW4型抗原者，对外界环境条件、病毒、细菌、神经精神及内分泌等因素的刺激具有较高的敏感性，当上述因素侵袭机体时，改变了HLA的抗原决定簇，使具有HLA的有核细胞变成了免疫抑制的靶物质。由于HLA基因产主可携带T细胞抗原受体和免疫相关抗原的特性，当外界刺激因子被巨噬细胞识别时，便产生T细胞激活及一系列免疫介质的释放，因而产生免疫反应。细胞间的相互作用使B细胞和浆细胞过度激活产生大量免疫球蛋白和类风湿因子（RF），结果导致免疫复合物形成，并沉积在滑膜组织上，同时激活补体，产生多种过敏毒素（C3a和C5a趋化因子）。局部由单核细胞、巨噬细胞产生的因子如IL-1、肿瘤坏死因子－α和白三烯B4能刺激多形核白细胞移行进入滑膜。局部产生前列腺素E2的扩血管作用也能促进炎性细胞进入炎症部位，能吞噬免疫复合物及释放溶酶体，包括中性蛋白酶和胶原酶，破坏胶原弹力纤维，使滑膜表面及关节软骨受损。RF还可见于浸润滑膜的浆细胞，增生的淋巴滤泡及滑膜细胞内，同时也能见到IgG-RF复合物，故即使感染因素不存在，仍能不断产生RF，使病变反应反复发作成为慢性炎症。

RA表现为非特异性的多发性关节炎，它是全身结缔组织和胶原纤维组织病变的局部表现，特别以手中指、趾等小关节最易受累。早期或急性期发病有关节红、肿、热、痛和运动障碍，晚期则关节强直或畸形，并有骨和骨骼肌萎缩等表现。在整个病程中有发热、乏力、贫血等临床表现。

（二）RA的病理变化

RA的基本病理改变为滑膜关节炎，类风湿结节和类风湿血管炎。

1．滑膜关节炎　是RA最重要的病理改变。病变早期，滑膜充血水肿，间质中有单核细胞、多形核细胞及淋巴细胞浸润，浆细胞较少，有时可见小片浅表糜烂及坏死，上覆纤维素样沉积物。经3~6月，逐渐转变成典型的慢性滑膜炎，滑膜增生呈绒毛状突入滑膜腔，滑膜细胞大量增生，出现局灶性或节段性小血管炎、小静脉扩张、毛细血管阻塞或血栓形成、血管周围出血；免疫活性细胞大量增殖浸润，侵入的单个核细胞集聚在一起形成淋巴样滤泡，少数发展成生发中心；在小血管周围的滤泡内、浆细胞、巨噬细胞及淋巴细胞共同形成结节状血管翳(Pannus)。在血管翳内有丰富的CD 细胞(辅助性T细胞)。CD 细胞与滑膜巨噬细胞及树突状细胞紧密接触，接受它们递呈的抗原刺激。CD 细胞数量相对较少。生发中心的浆细胞有合成免疫球蛋白和RF的能力。血管翳持续增长扩张，覆盖于关节软骨面，阻断软骨与滑液的接触，影响其营养摄取。血管翳中免疫活性细胞释放出许多炎性介质及蛋白水解酶、胶原酶等，对关节软骨、软骨下骨、韧带、肌腱等组织进行侵蚀，引致关节软骨破坏、软骨下骨溶解、关节囊破坏松弛、关节错位、关节融合，以致骨化，使关节功能完全丧失。

2．类风湿结节　是重要的关节外病变之一，结节中心是纤维素样坏死性组织和含有IgG免疫复合物的无结构物质，周围是呈栅状排列的成纤维细胞，外周浸润着单核细胞、淋巴细胞及浆细胞，形成典型的纤维肉芽组织。类风湿结节多见于经常受压或磨擦部位的皮下、肌腱或骨膜上，亦可见于肺、心包、心肌或硬脑膜等内脏深层。

3．类风湿血管炎　可有多种表现形式，皮肤血管炎、小静脉炎、白细胞碎裂性血管炎(neulocytoclastic change)、末端动脉内膜增生和纤维化。表现为皮肤溃疡、指(趾)动脉缺血或血栓病变或雷诺现象，指(趾)坏疽以及急性小动脉炎，如肺小动脉炎、神经鞘内小动脉炎、心肌、骨骼肌小动脉炎等；甚至出现广泛而严重的坏死性动脉炎，与结节性动脉炎难以鉴别。

类风湿结节与类风湿血管炎是RA关节外主要病理改变，可出现在全身各组织与器官，引致复杂的临床表现，是病情严重的指征。常见于RF阳性，低补体血症及高免疫球蛋白血症患者。

（三）RA的诊断

1.美国风湿学会（ARA）诊断标准　1987年制订，共7项，①晨僵：晨起关节僵直持续1小时以上，持续时间﹥6周；②关节肿胀：3个以上关节肿胀，持续时间﹥6周； ③腕、掌、指、近端指间关节肿胀，持续时间﹥6周；④对称性关节炎症：持续时间﹥6周；⑤X线改变：符合典型类风湿性关节炎手部的X线改变，并必须包括骨侵蚀性病变或明确骨脱钙；⑥类风湿结节；⑦血清类风湿因子（RF）阳性（滴定度计数RFFix1∶80以上）。具备其中四项以上标准即可确诊为类风湿关节炎。

 需要注意的是，RF不是特异性指标，RF阳性也不一定是RA。近年来，发现的某些特异性更强的诊断指标，如抗核周围因子（APF），抗角蛋白抗体（AKA），抗Sa抗体和RA33抗体等，对RA的诊断有较高敏感性和特异性。

2.美国风湿病学会的X线分期标准　Ⅰ期：关节或关节面骨质疏松；Ⅱ期：关节面下骨质疏松，偶见关节面囊性破坏或骨质侵蚀破坏；Ⅲ期：明显关节面破坏或骨侵蚀破坏，关节间隙狭窄，关节半脱位等改变；Ⅳ期：除Ⅱ、Ⅲ期病变外，并有纤维性或骨性强直。

3. ERRERA标准　近年来由英国利兹大学的Emery牵头，召集了荷兰、法国、德国、美国及澳大利亚风湿病学专家组成6个小组，共同研究制定了一个新的有关RA的诊断标准（Early Referral Recommenation for Early RA简称ERRERA标准），称作“早期RA诊断标准”，或称为“亚类风湿诊断标准”。早期RA（或亚RA）诊断标准（ERRERA）有3项:① ≥3个关节肿胀；②跖趾（MIP）/掌指（MCP）受累；③晨僵≥30分钟。符合上述任何一条标准，除外已知风湿病即为可疑RA。

4.关节功能分级　RA病人的关节功能分为4级，1级：功能状态完好，能顺利完成日常工作；2级：日常生活能自理，但工作有影响；3级：日常生活受影响，不能工作；4级：大部分或完全丧失能力，需卧床或依靠轮椅，很少或不能自理生活。

（四）RA的治疗环节 

根据RA的病理变化，其完整、合理、有效的治疗应包括四个环节：①保护超氧化物歧化酶（SOD）的活力，清除自由基；②调节免疫功能，抑制IL-1、 IL-6和TNF-α产生；③抑制组胺产生，防止白细胞游走（消炎）、抑制前列腺素（PGE1、PGE2）合成（镇痛）、抑制胶原酶活性（防止软骨组织破坏），延缓病情发展恶化；④抑制破骨细胞活性，促进成骨细胞分裂增殖（修复破骨、促进新骨形成）增加骨密度（治疗骨质疏松，恢复关节功能）。

常规药物的治疗主要在“环节②”和“环节③”上可发挥显著作用，但在“环节①”和“环节④”上无效，故只能起到治疗临床症状和延缓病情发展恶化的作用。

研究证明，云克在4个治疗环节中都能发挥作用，具有独特的治疗机理优势。云克可迅速缓解RA患者的关节疼痛、肿胀、晨僵等临床症状，并明显改善与急性炎症反应有关的实验室指标（如ESR、CRP、血小板升高等），显效率高。提示该药物可有效控制RA病情活动及急性炎症表现。临床治疗中显示，这种作用大多在大剂量静脉滴注3~5天后即可出现。

在RA的病理演变过程中，IL-1直接参与机体异常免疫反应的过程，引起全身性症状，如低热、乏力、急性期蛋白增高，而造成C-反应蛋白和血沉增高等。云克对IL-1的抑制作用，可有效控制上述症状。此外，IL-6也直接参与机体异常免疫反应的过程，云克对IL-6的抑制作用能诱导淋巴细胞凋亡从而有效清除特异型免疫反应淋巴细胞，降低体液以及细胞免疫反应。近来有报道提示，云克可有效抑制RA外周血单个核细胞分泌IL-1，减少幼稚T细胞激活标志可溶性IL-2受体等的生成，并能抑制脂多糖和植物血凝素对细胞因子生成的刺激作用。

研究表明，MDP可通过螯合金属离子降低若干金属蛋白酶（包括胶原酶）的活性，抑制胶原酶对软骨组织的破坏作用，同时具有抑制破骨细胞活性、促进成骨细胞分裂，修复因长期病情发展和恶化造成破坏的软骨组织，使不可逆的顽症逆转，恢复骨关节功能的作用，这是常规药物所没有的作用。

值得注意的是：研究表明，关节的软骨破坏与细胞因子的表达异常有关，保护性细胞因子和破坏性细胞因子的失衡是造成RA病变的基础。研究发现IL-1和TNF-α是RA炎症过程中主要的破坏性细胞因子，而血液中的IL-1主要由单核细胞和巨噬细胞产生，活化的巨噬细胞分泌细胞因子IL-1和TNF-α，刺激内皮细胞增殖和内皮粘附分子表达，协助淋巴细胞和巨噬细胞的跨内皮迁移，并促进新生血管形成。此外，TNF-α 等还能促进成纤维细胞样B型滑膜细胞的增殖，进而合成并分泌多种蛋白多糖、透明质酸、细胞因子和金属蛋白酶等破坏软骨的酶，引起关节滑液增多、关节肿胀和晨僵等临床症状。因此，抑制IL-1和TNF-α的活性对于控制RA病情进展至关重要。研究证明，云克对RA患者外周血中的IL-1和TNF-α均有明显抑制作用，提示云克有全面控制关节病变进展的作用。

另外，云克无明显毒副反应，耐受性良好。因此，云克是治疗类风湿关节炎的一种安全、有效的药物，具有很好的临床应用前景。

（五）治疗方法 

云克由中国核动力设计院成都同位素研究所提供。静脉注射液为主要剂型：A剂每瓶5ml,含99Tc分别为0.05μg和1.0μg ；B剂为白色冻干品，每瓶含亚甲基二膦酸盐分别为5mg和100 mg ，氯化亚锡含量均为0.5mg（前者小剂量型用于静脉推注、后者大剂量型用于静脉滴注）。

1.常规治疗　对于病情轻度患者，可采用小剂量型云克静脉注射法。操作方法：在无菌操作条件下，将A剂加入B剂，充分振摇，待完全溶解后静置5min，按静脉注射护理操作常规缓慢静脉推注。治疗标准：每日一次，连续15～20天为一疗程，通常需要2～3个疗程。

2.大剂量冲击疗法　对于病情较重的患者，作者单位采用大剂量云克冲击疗法取得了较好疗效。操作方法：将100~200 mg的云克A剂加入B剂，充分振摇，待完全溶解后静置5min，再加入250~500ml的0.9%生理盐水中进行静脉缓慢滴注，每次滴注时间应在3~6小时，连续5~7天，随后静脉注射小剂量型云克15~20天，合计20~27天左右为一个疗程，2～3个疗程后，再每两天一针巩固治疗一个月，可达理想疗效，并且停药后不易复发。

3.联合治疗　研究表明，云克与常规抗类风湿药物或其他治疗方法联合应用，可明显提高疗效。文献报道，自体外周血干细胞移植结合云克治疗晚期关节强直畸形的RA有显著疗效，而且安全可行；特别是对关节破坏、强直畸形的患者，可有修复关节破环、重现关节间隙、恢复关节功能的作用。其方法是：在移植自体外周血干细胞后一个月应用云克治疗，每日100 mg静脉滴注，连续14天为一疗程，间歇一周后进行第二疗程。自体外周血干细胞移植可控制并长期缓解RA患者关节外组织器官的损伤；在此，云克的作用主要为修复RA患者的骨关节破坏。

（六）注意事项与不良反应　

使用云克前若已用过多种抗类风湿药物，在使用云克时应根据病情逐步减少其他用药，待云克发挥作用后再停用，尤其是长期依赖激素的患者，不要马上停用，以免病情反跳加重。有过敏体质、血压偏低、严重肝肾功能不良者忌用云克。

虽然云克的不良反应很少且轻微，仅有少数患者治疗中可见一过性皮疹、轻度恶心、轻度纳差、中度睡眠障碍等反应，经对症处理均能坚持用药，不影响继续治疗，但仍要求在用药前后检查血常规、尿常规、大便潜血、肝肾功能、心电图等指标，并在治疗期间认真观察记录病人的不适表现。

（七）临床疗效观察指标 

1.临床表现　观察记录治疗前及治疗结束时详细检查并记录休息时疼痛关节数及程度、肿胀关节数及程度、晨僵时间、握力、休息痛和医生对目前病情的评估等指标。休息痛和医生对目前病情的评估采用10cm目视模拟标尺判定。

2.关节压痛程度评分标准　0=无压痛；1=轻度压痛，在关节边缘或触及韧带时重压，病人称有压痛，但被动活动不受限；2=中度压痛，重压病人称有压痛，且皱眉表示不适，活动轻度受限；3=重度压痛，重压病人称有压痛，且退缩。被动活动严重受限。关节压痛指数为各关节的压痛程度之和。

3.关节肿胀程度评分标准　0=无肿胀；1=软组织肿胀；2=在1级基础上伴有关节积液。关节肿胀指数为各关节的肿胀程度之和。

4.实验室指标  包括：血沉（ESR）和CRP等。

5.疗效综合评定　疗程结束后进行综合评定。常用综合评定标准为：①症状和体征的改善程度﹥75%，ESR和CRP下降至正常为显效；②症状和体征的改善程度为30%~75%，ESR和CRP有所下降为有效；③症状和体征的改善程度<30%，ESR和CRP无下降为无效。

二、强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）的治疗

AS是一种以中轴关节慢性炎症为主，也可累及内脏及其他组织的慢性进展性原因不明的免疫介导损伤性疾病，在欧洲此病又称Bekhterev病。典型病例X线片示骶髂和脊柱关节明显破坏，后期脊柱呈“竹节样”变化。侵犯中轴关节，是致残的主要原因之一。由于目前对本病无特异性治疗方法，故对一些发展到髋关节破坏或者骨性强直的晚期患者，传统的内科治疗效果不佳，只能依靠外科治疗，进行关节置换手术。

（一）AS的流行病学

流行病学资料表明：AS在全球的平均发病率约为0.2%，在我国约为0.3%。本病好发于20~40岁的成年人，男女之比约为 5~10:1。其中90％～96％的患者血中HLA-B27为阳性，而普通人群HLA-B27阳性率仅为4％左右，提示本病与HLA-B27密切相关。血缘性相关调查结果显示：HLA-B27阳性的强AS患者一级亲属，近半数HLA-B27阳性，其中又有近半数罹患本病；同卵双生子HLA-B27和AS的一致率﹥50％，提示本病发病机制可能与遗传因素有关，并有性别倾向性趋势，即主要遗传给男性胎儿。

AS一段时间内曾划分为风湿类疾病的范畴，使人们很容易想到此病和风寒潮湿润的关系。事实上，AS也确实在高寒和潮湿地区发病率较高，从事捕捞业为主的渔民比农民的发病率为高。但研究结果表明，本病虽有约半数左右的患者存在风寒潮湿环境中的生活史，但在寒冷潮湿环境中长期工作的人员未必都患此病，而且生活在温热带，无潮湿环境中的人也同样罹患此病。因此，风寒潮湿可能只是本病的一个诱发因素。

（二）AS的病因和发病机制　

目前有很多学者将AS划归自身免疫性疾病，但确切的病因迄今尚未完全明了，一般认为遗传因素和环境因素相互作用所致。研究发现,大部分病例与HLA-B27相关。HLA-B27基因类型归属于人类主要组织相容性复合体（major histocom-patibility complex，MHC）I类，根据DNA分型法，至今已发现15种亚型。资料表明，AS与B2702、B2704、B2705正相关，而与B2706和B2709负相关，其原因可能是由于B27分子某些部位氨基酸序列的差异。

一般认为，环境因素主要与感染有关，且以某些肠道阴性杆菌可能性大。近来的研究显示，对AS病人的粪便进行细菌培养，发现肺炎克雷白杆菌阳性率高达79％，而在正常人群中则为30％，提示患者肺炎克雷白杆菌感染的频率明显高于正常人；另外还发现AS患者血清抗肺炎克雷白杆菌抗体水平也明显升高，阳性率为43.3％，而正常人阳性率仅为4.4％。临床采用SASP治疗AS收到较好的疗效，也进一步支持肠道感染与AS有一定关系。

AS的发病机制有不同的学说：①可能与HLA-B27分子有关序列和细菌通过某种机制出现相互作用有关；②分子模拟学说认为，本病由于病原体如某些肠道革兰阴性菌和B27分子存在共同的抗原决定簇，免疫系统在抗击外来抗原时不能识别自身组织而导致自身免疫性反应；③受体学说认为，HLA-B27分子有结合外源性多肽的作用，从而增加了机体患病的易感性而导致AS的发病。

（三）AS的病理学变化　

AS的病理学变化包括关节和关节外病理变化。

1．关节病理变化　包括骨附着点炎（enthesopathy）和滑膜炎两种类型：①附着点炎是关节囊、肌健、韧带的骨附着点的炎症，其病理过程是以关节囊、肌腱、韧带的骨附着点为中心的慢性炎症，这是AS的主要病理特点。附着点炎初期以淋巴细胞、浆细胞浸润为主，伴少数多核白细胞。炎症过程可引起附着点的侵蚀，附近骨髓炎症、水肿，乃至造血细胞消失，进而肉芽组织形成，最后受累部位钙化，新骨形成。病情如不能有效控制，可在此基础上又发生新的附着点炎症、修复，如此多次反复，使整个韧带完全骨化，形成骨桥或骨板，而出现骶髂关节不同程度病变、椎体方形变、韧带钙化、脊柱“竹节样”变、胸廓活动受限等临床表现。附着点炎多发于软骨关节或双合关节，尤其是活动性较差的关节，如骶髂关节和脊椎关节突关节。柄胸连结、肋骨软骨连结、肱骨大结节和内、外上髁、髂嵴和髂骨前、后棘，股骨和胫骨粗隆、收肌结节、股骨和胫骨内外侧髁、腓骨头、足跖筋膜和足跟跟腱附着点、颈、胸、腰椎棘突以及坐骨结节等部位附着点炎症均可引起临床症状，并可作为判断病情活动性的临床指标之一。②滑膜炎在 AS中并不少见，其典型表现为滑膜细胞肥大和滑膜增生，有明显的淋巴细胞和浆细胞浸润。普通显微镜检查除炎症细胞浸润不如类风湿性滑膜炎明显外，其他表现相似。组织免疫化学检查可见AS滑膜炎浆细胞浸润以IgG型和IgA型为主，而类风湿性滑膜炎则以 IgM型为主。AS滑液中多核白细胞数较类风湿性滑液低，而淋巴细胞数较类风湿性滑液高。典型的AS滑膜可见细胞吞噬性单核细胞（cytophagocytic mononuclear cell，CPM，即吞噬了变性多核白细胞的巨噬细胞），而类风湿细胞（nagocyte）少见。与附着点炎相比，滑膜炎在AS的病理变化中不那么重要，且极少破坏性。

2.关节外病理变化　主要关节外病变如虹膜睫状体炎、主动脉根炎、心脏传导系统异常、上肺纤维化和空洞形成、马尾综合征以及前列腺炎等。其病理变化分别为睫状体和睫状突、主动脉根和主动脉瓣、房室结、肺间质、蛛网膜，以及精曲小管、前列腺等处的纤维结缔组织结构炎症。

（四）AS的实验室检查

目前，AS的实验检查缺乏特异性指标，相关检查主要用于病情活动性估计和疗效判断。临床检查主要有以下方法：

1.血常规  可见轻度的白细胞升高，贫血和血小板增多，但发生率不高，一般不超过20％；急性期半数以上患者血沉增高。

2.生化检验　血清硷性磷酸酶可升高，磷酸肌酸激酶有时升高。提示可能存在骨侵蚀或骨炎。

3.免疫化学检查　血清IgA可轻至中度升高，与病情活动有关。伴外周关节受累者，可有IgG、IgM和血清补体升高。血沉正常者，血清C反应蛋白升高。类风湿因子阳性率同普通人群。

4. HLA分型　90％以上患者HLA-B27为阳性，故对诊断有一定的参考价值，尤其是对于疑似病例。

5. 滑液检查　淋巴细胞数较类风湿性滑液高，与类风湿关节炎不同的是补体一般正常。在典型的AS病例的滑液中可检出细胞吞噬性单核细胞（CPM），但吞噬了免疫蛋白和补体的吞噬细胞（简称Rago细胞）和类风湿细胞（nagocyte）在本病少见。

6.尿常规　尿蛋白一般正常。若发现尿蛋白升高，应警惕继发淀粉样变和药物毒副作用。

7. 放射学检查　由于AS至今病因不明，缺乏特异的试验室指标，放射学检查仍为诊断的关键。①骨盆正位相检查：所有强直性脊柱炎均存在骶髂关节炎，且骶髂关节为最早受累部位，故临床凡疑似本病者，均需摄骨盆正位相。除可了解骶髂关节变化外，还有利于观察关节、坐骨和耻骨联合的变化；②脊柱正、侧位相检查：对轻微而难以确定性质的骶髂关节变形，如骨质疏松导致的脊柱变形、骨突关节模糊、椎体方形变等的鉴别诊断可为临床提供更多的信息，并且有助于除外临床上易与本病混淆的疾患如椎间盘病变、脊柱先天性疾病、感染性疾病以及肿瘤等。

8.骶髂关节CT或MRI检查  因早期骶髂关节炎X线表现有时不明显，难于确诊，故CT或MRI检查有利于发现骶髂关节轻微的变化，适于本病的早期诊断，以及随访了解病情变化。目前尚无统一的CT或MRI分级标准，为方便与常规X线平片比较，临床上大多采用1984年修订的纽约标准。

9.核医学检查　放射性核素99mTc-MDP骨显像对于骨骼恶性疾病的诊断价值早已得到公认，但普遍认为对AS导致的骨骼病变缺乏特异性，对已经纤维化或融合的病灶无助，尤其是99mTc-MDP在骶骼关节附近可有非特异性浓集，易造成假阳性，因此对骶骼关节炎的诊断意义不大，不能用以评估疾病的严重度，仅在追踪和评估疾病的活性方面具有一定价值。但hanly等采用99mTc-MDP骨显像对20例骶骼关节炎患者和20例正常人的显像进行了比较，结果发现骶骼关节处放射性浓集较正常人明显增多（P﹤0.001），其敏感性为85%，特异性为90%，提示单光子发射型计算机断层显像（SPECT）骨显像可能对AS的诊断也有帮助。另有文献报道，运用SPECT技术，选择99mTc-人免疫球蛋白(HIgG)作为研究AS骨关节病变的显像剂，并与99mTc-MDP关节显像进行比较，研究结果发现，99mTc-HIgG显像与99mTc-MDP显像对AS的诊断符合率分别为77.4%和51.6%，两者间有显著性差异(P﹤0.025)。这一研究结果表明：运用99mTc-HIgG显像能较99mTc-MDP显像更为准确地探测AS患者病变关节的炎症改变,帮助临床早期明确诊断。

（五）AS的云克治疗

云克对AS的治疗其用药方法与上述RA的用药方法一致。

有资料报道，在常规药物（甲氨喋呤+柳氮磺吡啶+非甾体类抗炎药）的治疗基础上加用云克联合治疗，取得了良好的疗效。其云克的用法为：以生理盐水250~500ml加云克负荷剂量5.5mg×20静脉滴注，滴注时间﹥3小时，每日1次，连续5天，此后每周一次，每次仍为云克负荷剂量5.5mg×20，共10周。

另有文献报道，血浆交换疗法(plasma exchange therapy，PET) 结合云克用于RA和AS的治疗具有很好的疗效。其作用机理是，PET可除去循环血浆中80%～95%的抗原抗体免疫复合物 (CIC)，清除高粘度物质副蛋白以及与蛋白结合的毒素等，加上云克的抑制T和B淋巴细胞活性及其释放的细胞因子和炎症介质等作用，达到使 关节炎症消退、疼痛减轻或消失、破损关节修复等治疗目的。

（六）疗效评价

AS患者两种方法治疗前后髋关节活动度变化情况

关节疼痛以及关节活动度的变化是临床治疗中评价疗效的重要指标。因此，在治疗前以及治疗3个月后，除血常规、血沉、CRP、肝功能等常规检查外，均应拍摄骶髂关节及髋关节X片，了解X线下关节病变的变化情况。此外，核医学骨显像检查对于了解治疗前后病变部位的核素摄取情况，对治疗效果的评价也有重要价值。

文献报道，对AS治疗前后髋关节活动度的观察是反映疗效的可靠指标。AS患者常规治疗和云克治疗后的髋关节活动度研究结果表明，后者的疗效明显优于前者（见下表）。

* P<0.05

表中两组患者治疗结果显示，治疗后髋关节活动度(主要测量前曲)均有增加。但云克治疗组的髋关节活动度比常规治疗组增加明显 (P<0.05)。

三、甲亢伴浸润性突眼的治疗

甲亢伴浸润性突眼是一种与内分泌和自身免疫有关的疾病。本病的发病率较高，在甲亢患者中大约13% ~ 45%伴发浸润性突眼。主要临床症状和体征有明显突眼、畏光、流泪、球结膜充血、眼球闭合不全、复视、视力下降，严重者引起暴露性角膜炎甚至双目失明，不仅影响患者的外观，而且严重影响患者的健康。

（一）甲亢伴浸润性突眼发病机理

发病机理尚未完全阐明，目前认为和自身免疫因素有关。在甲亢患者眼眶内组织存在与甲状腺组织共有的抗原，这些抗原刺激B淋巴细胞产生大量自身抗体，主要包括促甲状腺激素受体抗体（TRAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（TGA）和抗甲状腺微粒体抗体（MCA）。这些自身抗体与抗原形成抗原抗体复合物，在补体系统的参与下，使眼眶内大量的T淋巴细胞浸润，T淋巴细胞又刺激眼眶内成纤维细胞释放多种细胞因子、氧自由基和成纤维细胞生长因子，促使细胞再生和葡萄糖氨基葡聚糖（GAGs）合成，造成眼眶内胶原聚集，结缔组织增加，眼眶内容物增加，迫使眼球向外突出，从而产生一系列临床症状和体征。

近年的研究进展有以下几方面：

1.体液免疫作用　突眼症一般认为系自身免疫性疾病，眼部可能与甲状腺存有共同的抗原决定簇，TSH受体抗原、甲状腺球蛋白-抗甲状腺球蛋白抗体免疫复合物、抗某些细菌及病毒等外来抗原的抗体等可能参与发病。有资料报道，内分泌浸润性突眼症患者的血清中已检出眼外肌的64kDa蛋白及其特异性抗体，推测该种蛋白与突眼症发病有关。

2.细胞免疫作用　对患者的眼外肌内浸润的T细胞的研究表明，该种T细胞有识别眼外肌抗原的功能，能刺激T细胞增殖和产生移动抑制因子。约有半数患者存有抗体依赖性细胞介导细胞毒作用（ADCC）。突眼症患者NK活性多低下，故自身抗体生成亢进。

3.刺激球后成纤维细胞作用　胰岛素样生长因子-I（IGF-I）和成纤维细胞生成因子（FGF）有刺激成纤维细胞作用。免疫组化染色证明眼外肌、脂肪细胞、炎症浸润细胞中存有IGF-I，考虑与发病有关。成纤维细胞活性增强使粘多糖、胶元、糖蛋白分泌增多，特别是粘多糖有较强的吸水性，进而使脂肪组织、眼外肌间质水肿。

（二）甲亢伴浸润性突眼的云克治疗

1. 甲亢伴浸润性突眼的治疗现状　目前治疗甲亢伴浸润性突眼的方法很多，但无专门治疗的特效药物和方法，许多方法均有一定的毒副作用且疗效不够满意。如眼眶减压术具有较大副作用；眼眶外放疗显效较慢，一般要数月后才能明显有效；免疫抑制治疗虽能迅速减轻软组织炎症导致的疼痛、充血、水肿，并能部分改善突眼、眼肌麻痹和视力，但毒副作用较大，常出现体重明显增加、向心性肥胖、脱发、恶心、失眠等症；其他治疗方法，如血浆置换法、免疫球蛋白治疗、细胞因子治疗等，由于疗效不肯定，未被临床广泛采用。因此，研制治疗甲亢伴浸润性突眼疗效好、毒副作用小的药物是临床迫切需要的。

2. 云克对甲亢伴浸润性突眼的治疗　云克能调节内分泌和人体免疫功能，有效清除氧自由基，抑制甲状腺素的分泌，抑制病理复合物的产生和沉积，明显降低TRAb、TGAb等抗体的水平，从而起到阻断TRAb、TGAb抗体对成纤维细胞或肌细胞的作用，抑制结缔组织容量的增加和眼外肌增粗肥大，减少细胞再生和葡萄糖氨基葡聚糖合成，防止眶内胶原聚集和结缔组织增加，减少眼眶内容物，使突眼症状和体征消失，达到治疗的目的。目前，临床应用证实，云克对甲亢伴浸润性突眼的治疗具有较好的疗效。云克治疗的用药方法与上述类风湿关节炎的治疗相同，根据病情选用常规静脉注射法或大剂量静脉滴注冲击疗法。一般20天为一个疗程，持续2~3个疗程。随访观察期为三个月。

3.疗效评价　通常在临床用药后5~6天，患者会感到眼部有松动感，患者眼部情况有所好转，复视、流泪，水肿等体征逐步改善。云克治疗甲亢伴浸润性突眼，具有免疫抑制剂（如激素和甲氨蝶呤等）治疗的作用，不但能治疗甲亢伴浸润性突眼，还能治疗眼肌麻痹，改善视力，并且没有免疫抑制治疗的严重毒副作用，使用非常安全，另外利用“云克”治疗甲亢伴浸润性突眼，疗程短（一般30-60针），疗效好（有效率可达80%以上），并且治疗简单，患者乐于接受。研究发现泼尼松治疗无效经云克治疗效果明显。因此，云克可作为治疗甲亢伴浸润性突眼的首选药物。另有资料报道，云克治疗与目前应用最多的免疫抑制治疗比较，其疗效无明显差异, 无论是云克治疗还是免疫抑制治疗,改善较明显的均为软组织炎症,而对于突眼及视力的改变均较缓慢，但云克治疗具有副反应小、疗程短、治疗简便等优点。此外，内科治疗与131I治疗甲亢对云克治疗甲亢伴浸润性突眼的疗效无影响，因此，用内科治疗或用131I治疗甲亢后，再用云克治疗甲亢伴浸润性突眼是比较理想的临床治疗方案。

四、转移性骨肿瘤（metastatic tumor ofbone）的云克治疗

统计资料表明，恶性肿瘤在全世界的发生率呈上升趋势，而骨转移是恶性肿瘤中最为常见的并发症之一，其确切的发生率尚不清楚。文献报道，恶性肿瘤的全身性转移发生率依次为肺转移、肝转移、骨转移（约占的15%～20%，居第三位）。其中常见的是脊柱、骨盆、股骨及肱骨近端的转移。原发病灶以乳腺、肺、前列腺、肾及甲状腺等部位的恶性肿瘤最为常见，约占所有病例的80%。根据Abranm等人对1000例恶性肿瘤患者尸体解剖资料分析，骨转移发生率极高，占总数的27%，其中2/3的乳癌、1/3的肺癌，1/4的肾癌都有一处或多处骨转移。其他如胰腺癌、直肠癌、结肠癌，卵巢癌约有9%~13%发生骨转移。另有资料报道，乳房、肾、前列腺和支气管肺癌约有50%转移至骨，而生前被发现有骨转移灶者仅为25%。据此估算，全球每天至少有500万人在忍受着癌症疼痛的折磨，在我国约有100万左右的恶性肿瘤患者，正在忍受着转移性骨肿瘤。引起的骨代谢不平衡(如溶骨性骨转移产生骨吸收、骨质疏松，甚至骨折)而产生的疼痛。

（一）转移性骨肿瘤的发病机理

1.发病机理　转移性骨肿瘤的发病机理有多种学说。目前所了解和掌握的转移机制主要涉及三个方面:(1)肿瘤细胞自身所固有的内在特性，即它具有离开原发病灶迁移到远处骨骼组织中的能力；(2)骨骼系统的特定部位所具有的解剖学特性允许其接受并容纳播散的肿瘤细胞；(3)受累骨骼对转移的肿瘤细胞所产生的各种生物学反应，使得瘤细胞能够在宿主骨骼中繁殖、生长并破坏正常骨组织的形态和结构。 

2.转移途径　由于骨骼无淋巴管，故淋巴转移并不存在。其转移途径主要通过血流，极少数可由邻近器官的癌肿扩展侵蚀直接蔓延而成。临床可见肿瘤细胞进入骨骼而无肺转移，说明有些转移可以不通过肺或肝脏，而经血液直接进入骨骼。Batson的研究认为癌细胞可通过所谓“椎静脉学说”进行直接转移，他采用注射的实验方法，发现硬脊膜和脊柱周围有一些没有瓣膜的静脉网，这些静脉网既和脑体壁和四肢联通，也和上腔、下腔静脉相连，这就为肿瘤细胞的转移不必通过肝或肺而直达骨骼提供了捷径。这也可解释为什么前列腺癌经常转移至骨。当然，这种机制也能解释骨转移的同时伴有内脏转移的情况。研究表明，最容易发生骨转移的是前列腺癌，其他如膀胱癌、子宫癌或卵巢癌则相对少见。

3.转移部位　主要集中在有造血功能的骨骼，如：脊柱，特别是腰骶椎、胸骨、肋骨、骨盆、锁骨、股骨和肱骨干。除上述主要部位外，肩部也是较常见的骨转移部位。肘、膝关节以下的骨骼发生转移性肿瘤的几率较小。手和足骨受累常表示造血的骨骼也已有广泛转移存在。这种周围性骨转移最常见的来源是肺、肾、乳腺、子宫、食管和皮肤（黑色素瘤）。转移至脊柱的肿瘤可因硬膜外压迫伴有严重的神经症状甚至引起四肢瘫或截瘫。

4.生物学行为　不同的转移性肿瘤其生物学行为也不一致。一般起源于肾、甲状腺，有时来源于乳腺和皮肤（黑色素瘤）的常为扩展性病灶。来自乳腺、甲状腺、肾脏者，生长多较缓慢。侵袭性强，发展迅速常是肺癌转移的特点。转移至骨的恶性肿瘤病灶可是溶骨性或成骨性的，也可是混合性的。任何转移性肿瘤不论其来源均可有新骨形成，如：肾癌和支气管肺癌，虽然一般是溶骨性表现，但少数病灶也可呈成骨性表现。不同的肿瘤其转移部位也有倾向性，如：肾癌倾向于转移至肱骨上1/3，其发生病理性骨折者甚多，有报告达45.5%。Carnat和Howell报告一组乳腺癌患者其肱骨及其肩部骨转移的发生率很高。另有一些肿瘤倾向于骨的转移，而少见其他部位转移，如乳腺癌和前列腺癌。而胃肠道癌则无这种倾向。Kanffmann在尸检中证实2/3乳腺癌和1/2前列腺癌有骨转移。肾脏和甲状腺趋向于引起孤立性病灶的骨转移，但扩展迅速，并常伴有软组织肿块，这在其它转移性肿瘤中并不常见。

（二）转移性骨肿瘤的诊断

目前，医学影像学仍是转移性骨肿瘤的主要诊断方法。其中尤以放射性核素骨显像（SPECT）最为常用，且诊断价值最大。常用显像剂为99mTc-MDP，虽然99mTc-MDP不是亲肿瘤的显象剂，而是骨代谢显象剂，反映的是病灶处成骨与破骨的动态平衡状态和血供代谢情况，但其灵敏度比X线摄片等方法高，早期阳性诊断率高，通常对早期转移性病灶的发现时间要比X线摄片等方法早3~6个月。随着核医学显像技术和新的显像药物的发展，18F-氟化物PET显像在临床得到了广泛使用，这一技术比传统的99Tcm- MDP显像其敏感性和特异均有很大提高。99mTc- MDP显像不能确定性质的病变，而在18F-氟化物PET显像中可以得到肯定的诊断。另外，将18F-FDG显像获得的影像与18F-氟化物骨显像得到的具有清晰解剖结构的图像进行融合，可以得到最佳的诊断结果。

（三）转移性骨肿瘤的云克治疗

目前针对转移性骨肿瘤所采用的治疗方法仍以放、化疗居多，而事实上放疗（外照射）对孤立性转移性骨肿瘤有较好疗效，但对多发性转移性骨肿瘤，化疗效果不佳，而行多点放疗，病人又难以承受。虽然，放射性核素内照射治疗对多发性转移性骨肿瘤也已得到广泛应用，并取得较好的疗效，但如长期多次反复使用，其镇痛作用有下降趋势，同时对骨髓造血功能有一定的抑制作用。而云克无上述副作用，与放射性核素内照射联合应用对多发性转移性骨肿瘤的治疗有更好的效果。

1．云克的治疗机理  从肿瘤骨转移产生疼痛的基本机理不难发现，云克对引起疼痛的3要素（恶性肿瘤细胞产生破骨细胞刺激因子，刺激破骨细胞使其活性增加，造成溶骨性破坏；肿瘤细胞浸润周围组织；肿瘤细胞产生的前列腺素等致痛介质刺激末梢神经导致疼痛）均有很好的抑制作用。云克不仅对转移性骨肿瘤具有很好的镇痛作用，还可通过抑制破骨细胞的活性作用，阻止溶骨性改变，同是还有破骨修复作用，使转移病灶缩小、减少、甚至消失。动物实验表明，云克能抑制S180肿瘤细胞生长，临床应用中也观察到少数病人的骨转移灶和原发灶同时好转。提示云克可能对原发病灶也有一定的抑制作用。事实上，肿瘤的发生、发展、及预后与机体免疫功能的状态有密切的关系。在机体抗肿瘤免疫中，细胞免疫起主导作用，而云克能使T细胞亚群的分布得到改善，使NK细胞活性上升，淋巴细胞转化率（LTR）上升。

2．云克的治疗方法和疗效评价  ①单独使用云克治疗：采用大剂量静脉滴注法，总体疼痛率缓解率为86%，起效时间为3~7天；持效时间为1月以上；骨密度观察病灶稳定率为61.9%；影像学检查病灶好转率为23%左右；卡氏评分判断生活质量改善为46.2~64.1%。②放射性核素内照射和云克联合治疗：对多发灶重度疼痛者缓解率﹥90%；病灶不同程度恢复约大于45%；活动能力改善高于70%；大多数患者压抑、焦虑、倦睡等症状得到改善。③云克与化疗药物联合治疗：总体疼痛缓解率由单纯化疗的65%提高到95%以上，其中完全缓解率为85%，部分缓解率为10%。

五、其他疾病的云克治疗

（一）骨质疏松症(Osteoporosis)的治疗

骨质疏松是Pornmer在1885年提出来的，但人们对骨质疏松的认识是随着历史的发展和技术的进步逐步深化的。早年一般认为全身骨质减少即为骨质疏松，美国则认为老年骨折为骨质疏松。直到1990年，在丹麦举行的第三届国际骨质疏松研讨会，以及1993年在香港举行的第四届国际骨质疏松研讨会上，骨质疏松才有了明确的定义：原发性骨质疏松是以骨量减少、骨的微观结构退化为特征的，致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。

目前，骨质疏松症已是一个世界范围的、越来越引起人们重视的社会健康问题。现已将每年的10月20日定为“国际骨质疏松日”。统计资料表明，全世界约有2亿人患有骨质疏松症，其发病率已跃居常见病、多发病的第七位。估计我国的骨质疏松患者已超过1亿人。最新研究表明，在我国一直认为骨质疏松症是老年人特有的疾病，实际在儿童时期就已存在。

骨质疏松症可分为原发性和继发性两类，其中原发性骨质疏松症占骨质疏松症的90%，又可分为2种亚型，即I型和Ⅱ型。I型为绝经后骨质疏松症，Ⅱ型为老年性骨质疏松症。其主要原因是随年龄增长，内分泌功能减弱（如女性停经后，雌激素分泌减少、男性雄激素分泌减少、女性和男性降钙素分泌减少）导致骨质疏松。继发性骨质疏松症则主要是某些慢性疾病（如甲亢、甲状旁腺功能亢进、糖尿病等内分泌疾病、类风湿关节炎、Paget病等骨骼疾病）和用药不当（如长期服用激素等药物）引起。

长期以来，一直认为骨质疏松症的治疗无特效方法，尤其认为无促进成骨细胞分裂和新骨生成的药物。研究证实，云克对成骨细胞有明显促进增殖作用，能促进新骨的生成，并呈浓度依赖关系。研究表明，云克被骨关节吸收后，由于它的P-C-P键结构稳定，能抑制磷酸钙结晶的形成，延缓磷灰石结晶聚集成大块晶体，防止骨质增生，同时能抑制破骨细胞的活性，防止羟基磷灰石结晶溶解和骨吸收。研究还表明，云克还具有调节人体自身免疫功能，调节人体内分泌，从而对骨质疏松能以及导致本病的自身免疫性疾病和内分泌失调等起到治疗作用。这一治疗即可达到防止骨矿物质过度丢失，促进新骨形成的目的，又从引起骨质疏松的病因上解决了问题。这种特有的标本兼治的作用，是其他治疗骨质疏松的药物和方法所不能相比的。加之云克的副作用很小，因此在治疗各种原因引起的骨质疏松方面，具有独特的优势。

（二）股骨头无菌性坏死的云克治疗

股骨头无菌性坏死由于其发病部位特殊，严重影响患者的生活，使其丧失劳动能力和生活自理能力。其治疗一般都是手术（人工股骨置换、钻孔减压、死骨清除带血管植骨术等），由于股骨置换代价昂贵，且置换时间短，股骨头无菌性坏死成为现在较难治疗的顽症之一。由于云克对骨的亲合性，能激活成骨细胞、抑制破骨细胞的活性，有效地改善骨质（特别是病变区）的代谢，纠正钙的失衡减轻骨质疏松，缓解骨痛。通过对骨结构的改变使得关节损伤可逆，从根本上进行治疗。

治疗方法：取200mg云克制剂，加入500ml生理盐水静脉滴注（配制方法和滴注时间同类风湿关节炎治疗方法）。初次治疗每周二次，连续6～8周，以后每周一次，持续20周后改为二周一次，共治疗40周。

疗效观察：二周后有关节活动轻松感，三周后疼痛减轻，关节功能、行走障碍和疼痛有较明显的改善。放射性核素99mTc-MDP显像可见病变区股骨头放射性逐渐减弱，

六、云克应用中的注意事项

在药物配制过程中，应严格按说明书操作，从低温处取出药物后，应先置于室温下，待药品温度回升到室温，然后按无菌操作将A剂注入B剂瓶中，充分振摇，保证A剂与B剂充分混合，静置反应5分钟后（如果反应不充分，将直接影响疗效），缓慢静脉注射。如发现本品有变色或沉淀应停止使用。

云克的PH值偏酸性，使用时速度不能过快，以免对患者造成局部血管疼痛（此疼痛为一过性，可用热毛巾热敷，无需特殊处理）。如有静脉注射不便的患者需要长期注射，可采用2针合并隔天一次注射法。另该药物具有抑制破骨细胞活性和骨吸收、增强成骨细胞活性促进新骨形成的作用，故在治疗过程如发现患者血钙较低时应补充钙剂。肾功能严重不全者应慎用。

剂量、疗程应根据不同的疾病、病情的严重程度和患者的个体差异，选择和制定适当的治疗方案。如对病情严重者可采取负荷剂量的冲击疗法，也可根据病情需要适当增加剂量，延长疗程，或选择以云克为主的综合疗法。

对类风湿关节炎患者的治疗应考虑到此类患者大都病程较长，且不同程度使用过多种抗风湿药物，有的还长期依赖于激素，因此，对于这些患者使用云克时，应根据病情，逐步减少其它用药。尤其对长期依赖激素的患者，在用云克时不要马上停止使用激素，以免病情反跳加重，而应逐渐减少激素的用量，待病情控制后再停用激素。

由于云克与非甾体、激素类药物相比起效略慢，应坚持连续用药，才能保证较理想效果。对于没有用其他药物治疗的患者，在应用云克治疗的前期，如果炎症、疼痛等症状消除较慢，可配合其他抗风湿药物，如甲氨蝶呤、柳氮蟥吡啶等