抗凝药物治疗急性缺血性卒中已有50多年应用历史,但直至今天,对于缺血性卒中急性期是否应该进行抗凝治疗仍存在争论。抗凝药物治疗缺血性卒中的疗效及其预防静脉血栓形成的疗效是临床关注的焦点。为此,本文整理了一些有关抗凝治疗的新证据,并对国外重要指南中有关缺血性卒中早期抗凝药物使用的共识进行介绍。

抗凝药物治疗卒中的疗效

有关缺血性卒中早期使用抗凝药物的疗效,一项包括22项临床试验的荟萃分析表明,抗凝治疗每1000例患者,可以减少9例缺血性卒中复发[比值比(OR) 为0.76, 95%可信区间(CI)为0.65~0.88], 但同时也增加9例症状性脑出血的发生(OR 为2.52, 95% CI 为1.92~3.30)[1],使用抗凝治疗后的益处被其增加脑出血的不良反应抵消。而且,在卒中发生后24~48小时内,各种抗凝药物,如皮下注射低或中等剂量肝素[2]、那屈肝素[3, 4]、舍托肝素[5]、亭扎肝素[6]、达肝素[7],或者静脉使用达那肝素均不能使患者从总体上获益。

抗凝剂是否对特定的人群有效?瑞典的一项研究观察了肝素治疗进展性卒中的作用,该研究第1次入组了314例症状进展的缺血性卒中患者,第2次入组了907例患者。结果显示,接受肝素治疗与否并不能减少出院时患者行走依赖的比例(77% 对 74%),也未能减少患者出院时进入疗养机构进一步治疗的比例(65% 对 66%)。

另外一项针对大血管闭塞患者的随机试验纳入了603例患者,其中353例有大血管闭塞,180例接受了低分子量肝素治疗,173例接受了阿司匹林治疗。在6个月时接受低分子量肝素治疗的患者获得良好预后(Barthel指数≥85分)的比例为73% ,而接受阿司匹林治疗者为 69%,两组间无显著差异[绝对风险降低(ARR) 4%,95% CI 为-5~13), P>0.05]。一项针对急性心源性栓塞的荟萃分析表明,在临床症状发生后48小时内给予抗凝治疗,缺血性卒中的复发率有下降趋势,但是无明显统计学差异,患者的死亡率和致残率也无明显降低[8]。

尽管缺少证据,许多专家还是建议对于特定患者,如心源性栓塞患者、栓塞复发风险高的患者、动脉夹层或外科手术前有严重动脉狭窄者,应给予全量肝素[9]。肝素治疗的禁忌证包括大的梗死(如梗死面积超过大脑中动脉供血区50%)、难以控制的高血压以及明显的脑内小动脉病变[9]。

研究卒中超早期应用肝素的文章很少。在一项针对418例非腔隙性半球梗死患者的研究中, 208例患者在发病3小时内给予抗凝治疗,对照组注射生理盐水。结果显示,应用抗凝治疗后,能够生活自理的患者数增加(38.9%对28.6%, P=0.025),死亡率降低 (16.8% 对 21.9%,P=0.189),症状性脑出血增加(6.2% 对1.4%,P=0.008)[10]。在快速抗凝预防缺血性损害(Rapid Anticoagulation Prevents Ischemic Damage, RAPID)试验中,在卒中发病12小时内,1次静脉注射后持续静脉内应用肝素,并且根据激活部分凝血活酶时间(aPTT)调整剂量。结果显示,接受非分解肝素治疗的患者与接受阿司匹林治疗者相比,早期卒中复发率降低,严重出血事件发生率无显著差异[11]。既往研究的样本例量均较小,对于卒中症状发生后超早期使用普通肝素的量仍存在争议,还有待进一步研究[12, 13]。

NINDS试验表明,在接受重组组织纤溶酶原激活剂(rtPA)治疗后24小时内,不能使用抗凝药物或抗血小板药物。动脉在血栓再通成功后可能发生再闭塞。因此,人们对使用抗凝药物维持再通血管的开放状态产生了很大兴趣。一些试验将肝素作为动脉内使用尿激酶原治疗方案的一部分,对照组仅使用肝素。在一项该类研究中,接受肝素作为辅助治疗的患者,再通成功率及出血率均增加[14]。两项小样本试验对rtPA后静脉使用肝素进行研究显示,患者的出血并发症发生率未增加[15, 16]。关于抗凝药作为溶栓辅助治疗的经验还很有限,安全性及有效性都未得到证实[9]。

基于以上试验,2008年欧洲卒中组织(European Stroke Organization,ESO)以及2007年美国心脏学会/美国卒中学会颁布的有关缺血性卒中的指南中,均不建议急性缺血性卒中患者早期应用普通肝素、低分子量肝素或类肝素类[9, 17]。

关于其他抗凝剂,如直接凝血酶抑制剂阿加曲班使用的证据与推荐,因相关研究较少,大多数国外指南未涉及。《日本脑卒中学会和日本5学会合同脑卒中治疗指导方针》指出:发病 48 小时以内的脑梗死,如病变最大直径超过1.5 cm(心源性脑栓塞除外),推荐选择性凝血酶抑制剂阿加曲班,证据来自于样本量为100多例的研究。阿加曲班直接作用于凝血酶,与肝素等的作用部位不同,可能是造成这种差异的原因。考虑到我国与日本同属亚洲人种,这项指南对我们应该有一定的借鉴价值。

抗凝药物预防卒中后静脉血栓形成的疗效

卒中后约10%的患者死于肺栓塞,还发现1%的卒中患者存在该并发症[18]。除肺栓塞外,全身性深静脉血栓形成也会延缓卒中后患者的恢复及康复治疗。不能活动的患者及严重卒中的老年患者发生深静脉血栓的风险最高。

许多支持使用抗凝药物的证据来自治疗卒中患者以外卧床患者的临床试验[19, 20]。Meta分析也表明,这些药物对于卒中患者也是有效的[21]。对于卒中患者,低分子量肝素减少了深静脉血栓[OR为0.34,95% CI 为0.19~0.59)]和肺栓塞(OR为 0.36,95% CI 为0.15~0.87)的发生,未增加颅内出血(OR为 1.39,95% CI为 0.53~3.67)或颅外出血(OR为 1.44,95% CI 为0.13~16)的风险[22]。使用低分子量肝素治疗,为避免1例患者发发生深静脉血栓,需治疗7例患者,为避免1例患者发生肺栓塞,需治疗13例患者。尽管小剂量未分组分肝素降低了血栓形成的风险(OR 为0.17,95% CI为 0.11~0.26),但是对肺栓塞无明显影响(OR 为0.83, 95% CI 为0.53~1.31),脑出血虽有增加趋势,但是无统计学意义(OR 为1.67,95% CI 为0.97~2.87)[ 22] 。

对于发生深静脉血栓形成和肺栓塞风险高的患者(如卧床、肥胖、糖尿病、既往卒中史),适宜预防性地皮下注射小剂量肝素(5000 IU ,2次/日) 或低分子量肝素[23, 24]。

2008年ESO以及2007年美国心脏学会/美国卒中学会颁布的有关缺血性卒中指南中,均建议对于长期卧床等深静脉血栓形成或肺栓塞风险高的患者,应当考虑给予小剂量皮下肝素或低分子量肝素 [9, 17]。

目前尚没有直接凝血酶抑制剂阿加曲班预防卒中后静脉血栓的强有力证据,虽然从理论上可能有效,但尚需要进一步大规模的临床试验来验证。(参考文献从略)