“胰岛素（insulin）”一词源于拉丁语“岛（island）”。在胰岛素问世之前的三千多年里，被诊断糖尿病就意味着不断消瘦直至死亡。1921年，加拿大医师Frederick G. Banting等从胰岛中成功提取出这种多肽激素，并于次年将其成功应用于第一例糖尿病患者。1923年，Banting教授等由此获得诺贝尔生理学或医学奖。同年，胰岛素开始广泛应用于糖尿病的治疗。此后的85年，“胰岛素虽然不能治愈糖尿病，但却持续不断地挽救着人类数百万生命。”

　1923年,加拿大医师Frederick G. Banting等因发现胰岛素而荣获诺贝尔生理学或医学奖。同年,胰岛素开始广泛应用于糖尿病的治疗。此后的85年,“胰岛素虽然不能治愈糖尿病,但却持续不断地挽救着人类数百万生命。”

　■ 胰岛素大事记 

　八十余年来,胰岛素的剂型不断推陈出新,目前已发展为速效、短效、中效、长效和预混胰岛素等多种剂型。从U-40、U-80、U-100等不同浓度,到牛、猪、重组人胰岛素等不同来源;从结晶胰岛素、纯化胰岛素、人工合成胰岛素等不同纯度到皮下注射、胰岛素笔、胰岛素泵以及口服、经鼻、经眼、经直肠、经皮肤等无创途径,人类对胰岛素探索的脚步从未停歇。让我们记住这一伟大历史阶段中的重要时刻:

　·1921年:加拿大科学家Banting、Best、MacLeod和Collip发现并提纯胰岛素。

　·1922年:胰岛素首次应用于人类糖尿病的治疗。

　·1923年:胰岛素上市。

　·1926年:美国生化学家Abel制得胰岛素结晶。

　·1936年:首个长效胰岛素——精蛋白锌胰岛素(PZI)问世。

　·1946年:中效低精蛋白胰岛素问世。

　·1955年:英国生化学家Frederick Sanger完成了世界上第一个蛋白质(胰岛素)的一级结构测定,揭示了胰岛素的化学结构,因此荣获1958年诺贝尔化学奖。

　·1963~1966年:中国、德国和美国科学家致力于化学合成胰岛素的研究。中国学者于1965年首次人工合成了具有全部生物活性的结晶牛胰岛素。

　·1969年:Dorothy Hodgkin 应用X线衍射晶体分析法确定了胰岛素的三级结构。

　·1974年:高纯度动物胰岛素(蛋白杂质< 1 pmol/L)研制成功。

　·1978年:通过重组DNA技术,人胰岛素首次在大肠杆菌中合成。

　·1982年:FDA批准重组人胰岛素在美国上市。

　·1996年:FDA批准首个重组人胰岛素类似物——赖脯胰岛素上市。自此,300余种胰岛素类似物被研制成功,包括70种动物胰岛素,80种化学改良胰岛素和150余种生物合成胰岛素。

　·2004年:首个长效重组人胰岛素类似物——甘精胰岛素获准上市。

　·2006年:首个吸入型胰岛素(Exubera)获准上市,该药于2007年撤市。

■ 胰岛素问世 20世纪的医学传奇

　对胰岛素认识上的显著突破发生在19世纪下半叶。1869年,德国医学生Paul Langerhans在显微镜下研究胰腺结构时,发现了以往未曾引人注意的细胞团散落在胰腺中,这些细胞团后来被命名为“Islets of Langerhans(朗格罕氏岛,即胰岛)”,但在当时,人们并不清楚这些细胞的作用。20年后,奥地利两位学者von Mering和Minkowski通过研究证实,去除这些细胞,糖尿病随即发生。这一关联的明确,使研究者们开始了用胰腺提取物治疗糖尿病的探索之旅。

　“我只要10条狗,1名助手,做8周实验”

　1920年10月31日,加拿大儿童医院28岁的外科医师Banting在一次备课时突发了这样的灵感——“结扎狗胰管;6~8周待其退化;将剩余部分取出进行提取。”1921年春,为了验证自己的想法,Banting关闭了诊所,辞掉了工作,对多伦多大学生理学系John J. R. McLeod教授提出了唯一的要求——“我只要10条狗,1名助手,做8周实验”。Banting与22岁的助手Charles Best将犬的胰脏取出切碎,用冰冻过的捣臼研细,加入冷 Ringer液稀释,滤掉颗粒,制成了第一份粉红色的胰提取液。随后又发现,不结扎胰管使外分泌腺萎缩,用乙醇就可从胰腺内提取降糖物质。4个月后,胰岛素提取成功。而后,MacLeod和James B. Collip也加入到胰岛素的提纯过程中。

　第1例应用胰岛素的糖尿病患者

　1922年1月11日,胰岛素被应用于第1例糖尿病患者——14岁的男孩Leonard Thompson。Banting等将15 ml胰岛素注射到他的臀部,使Thompson的血糖和尿糖轻度下降, 但由于胰岛素纯度太低, 注射部位出现了7.5 cm的无菌脓肿。12天后,Thompson再次接受了进一步提纯的胰岛素,病情自此发生了戏剧性变化,24小时内血糖水平从520 mg/dl降至120 mg/dl,酮尿消失,体力和体重迅速恢复。小Thompson“相对健康”地生活了13年,于27岁时死于肺炎。

　伟大的转折

　1923年,瑞典诺贝尔奖委员会将诺贝尔生理学或医学奖颁给了Banting和Macleod医师。Banting将他的奖金分给了Best,而MacLeod也分给了Collip。胰岛素的专利权以“1元钱”的价格转交给多伦多大学。这一年,胰岛素作为商品上市,上市当年即有7500位医师对2万5千例糖尿病患者使用了该药。为纪念Banting的巨大贡献,世界卫生组织和国际糖尿病联盟将Banting教授的生日——11月14日定为“世界糖尿病日”。Frederick Banting基金会也因此而诞生。

　美国著名糖尿病学家Elliott Joslin曾写下这样一段话:“1897年,1个被诊断为糖尿病的10岁男孩的平均生存期是1.3年,30岁和50岁的糖尿病患者生存期分别是4.1年和8年。而到了1945年,10岁、30岁和50岁诊断糖尿病的患者却可继续生活45年、30.5年和15.9年。”胰岛素的发现改变了糖尿病患者的命运,也改变了糖尿病学史。也正是由于胰岛素的问世,使得在1956年首个口服降糖药出现前,胰岛素成为挽救2型糖尿病患者生命的唯一选择。

　■ 由胰岛素衍生的新疗法 跨世纪的探索足迹

　受胰岛素的启发,新的疗法在不断衍生。

　胰岛素类似物 通过DNA重组技术开发的长效、短效及预混胰岛素类似物,可于餐前即刻应用,其药代动力学特点与人体内源性胰岛素的分泌更为相似,并且不易导致低血糖事件。

　胰岛素增敏剂 对于2型糖尿病,胰岛素增敏剂有助于减轻胰岛素抵抗,更好地保护β细胞的功能。

　胰腺与胰岛移植 目前的胰腺移植主要包括单独胰腺移植、肾移植后胰腺移植和胰肾联合移植。而现代胰岛移植技术已可在局麻、荧光透视辅助下通过简单且微创的操作,将胰岛植入门静脉从而产生新的血供。加拿大学者在2000年率先报道了连续7例1型糖尿病患者平均植入85万个胰岛后,成功脱离胰岛素治疗。

　干细胞治疗 从胚胎干细胞和成体干细胞获得的胰岛素产生细胞,已在不少动物实验中证实可逆转高血糖,但在应用于临床前,仍须解决移植后的免疫相容性及肿瘤形成等问题。

　美国儿科内分泌学家MacCracken教授曾指出,科技的进步使得许多专家相信治愈糖尿病并非遥不可及,近些年3大领域的研究引人注目:①移植正常的、可分泌胰岛素的组织;②基因工程操控细胞使之分泌胰岛素或改变免疫状态从而协助胰岛素分泌细胞的移植过程;③研发具有传感功能的胰岛素泵,最大限度模拟正常胰腺对胰岛素的反应。(王斓).

我国胰岛素应用现状

　目前,胰岛素的临床应用状况如何?2型糖尿病的起始治疗是否应采取胰岛素强化治疗?胰岛素的研发方向何在?带着这些问题,本报记者分别采访了北京、天津和上海的三位糖尿病专家。

　“用小剂量胰岛素把血糖调控好是一门艺术”

　天津医科大学总医院邱明才教授认为,目前糖尿病的分型对医生使用胰岛素起了很大的干扰作用,一般人理解为1型糖尿病该用胰岛素,2型糖尿病可用可不用。而2006年《欧洲糖尿病杂志》提出“淡化糖尿病分型”的理念,邱教授对此十分赞同。从发病机制上来看,邱教授的临床试验和经验都表明,1型糖尿病患者和至少1/4的2型糖尿病患者存在自身免疫性损伤,如果可以在此类2型糖尿病患者的疾病早期给予小剂量胰岛素联合小剂量免疫抑制剂环孢素A,很多患者糖耐量可恢复至正常状态。但在治疗前最好寻找到免疫学证据。

　“胰岛素是最好的降糖药,”邱教授说道,“但不是胰岛素用量越大,降糖效果越好,用很小剂量的胰岛素把血糖调控好是一门艺术。评价降糖治疗的效果不能追求血糖一时一刻的高低,而是在于长期平稳的控制。对血糖的控制其实是升糖激素与降糖激素平衡的结果。胰岛素作为人体唯一的降糖激素,它的缺失势必会导致血糖升高,这一点较易理解。但人们对于升糖激素在整个糖尿病发病机制中的作用研究得太少,关注得也太少,如生长激素、胰高血糖素、甲状腺素、肾上腺皮质激素等,它们的变化也会直接影响血糖水平。对糖尿病发病复杂性的认识不足,是当前无论从理论上还是在实践上的一大障碍。”

　“10%~20%的2型糖尿病患者起始应用胰岛素”

　据上海复旦大学华山医院胡仁明教授介绍,目前在上海,2型糖尿病患者起始治疗应用胰岛素的比例约占10%~20%,应用者多为血糖水平较高者。“很多患者通过体检发现糖尿病,血糖水平不是很高,症状也不很明显,这部分人群不一定立即开始胰岛素治疗。”当前的问题是不少患者对胰岛素治疗存有顾虑,医生也须掌握更恰当更合理地应用胰岛素的技能。

　“个体化选择治疗”

　北京中日友好医院杨兆军副主任医师指出,近年,北京地区初发2型糖尿病患者接受胰岛素治疗的总比例较过去有所提高,这与医生的用药选择及患者的接受程度有关。但目前还没有相关的证据显示2型糖尿病的起始治疗是采用胰岛素好,还是口服药物好。他认为,糖尿病的病因异质性很大,不可能仅采取一种治疗即可解决所有患者的问题,还是应该根据个体情况去选择治疗方式。

　“未来的治疗将更为人性化”

　受访专家一致认为,胰岛素泵因其费用昂贵,且并不具备绝对的优势,在我国临床应用还不是很普遍。而胰岛素的非注射形式,如经皮、经口、经直肠等途径,因生物利用度太低而前景不被看好。胰岛移植存在排斥反应、供体太少等问题,难以成为普遍的治疗方法;干细胞治疗虽然现在闪现出希望之光,但距离临床应用还很遥远。在胰岛素应用方面,未来的治疗应更加人性化，应尽可能降低胰岛素用量，减少注射次数以减轻患者的痛苦。