骨质疏松症是一种以骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加和骨折为特征的全身性骨病，严重影响老年人生活质量。目前我国60岁以上女性约1/3患骨质疏松。

    1个月前，美国骨矿盐研究学会（ASBMR）第31届年会在美国丹佛市举行。这是全球该领域规模最大的会议，骨质疏松研究进展是其重点内容。本报特邀上海华东医院朱汉民教授担任主任编委，请参会专家围绕大会奖项和临床热点内容作简要介绍。

    1 临床基础研究

    骨髓基质细胞

    人骨髓基质细胞(hMSC) 有分化为成骨细胞的潜能，是成骨细胞的主要来源。

    研究发现老年人骨骼对促骨形成因子反应降低与成骨细胞Wnt 信号（与新骨形成相关的分泌型糖蛋白——编者注）传导减弱有关。

    周（Zhou）等用人甲状旁腺素（hPTH）及其同类物刺激17~85岁受试者股骨头MSC，发现年轻人股骨头MSC能提高胞内连环蛋白-β（β-catenin）水平，增强Wnt 信号传导，促进向成骨细胞分化，但这些作用在老年人明显减低。

    Sox9是软骨形成中的关键转录因子，骨形成蛋白（BMP）-2能诱导Sox9表达。梁（Liang）等用转基因小鼠研究显示，成骨细胞Sox9特异表达会改变hMSC分化潜能。

    MSC向骨重建部位迁移需依赖转化生长因子（TGF）-β，并受Smad信号系统调节。TGF-β是在骨基质丰富沉积的细胞因子，在骨吸收时释放并募集成骨细胞，促进骨吸收和形成耦联。唐（Tang）发现 TGF-β也可激活RhoA信号系统，负向调节hMSC迁移。

    不同来源的MSC成骨分化潜能不同。阿伽罗（Aghaloo）体内外试验表明，来自上下颌骨的hMSC较来自轴性及周围骨骼者成骨效应更强。科格希尔（Coghill）体外培养实验表明，接受剂量＞2.5 Gy辐射时，MSC向成骨细胞增殖和分化明显受抑。

    BMP是促MSC分化的重要生长因子。大西（Onishi）等用BMP-2处理hMSC细胞株，发现MAPK和 Smed信号间存在串语。MAPK信号是BMP-2致人MSC向成骨分化的负调节因子，进一步研究BMP 信号与MAPK/ERK信号间的串语对开展骨再生治疗是必须的。

    米尔扎（Mirza）论文（获ASBMR骨质疏松病理生理杰出研究奖）表明，抑骨素（Wnt信号传导负性调节物）在绝经后女性血清水平明显高于绝经前女性，并与血清雌激素和PTH水平呈明显负相关，游离雌激素和PTH是绝经后女性抑骨素水平的独立预测因子。

    成骨细胞

     研究集中于转录因子和信号传导对骨形成和分化的新功能探索。2篇青年获奖论文报告了PTEN转录因子与磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）通路在骨形成中的关系。

    PTEN 是双向特异蛋白3磷脂酶，是肿瘤细胞生长的负调节物。贡图尔（Guntur）等证实PTEN可抑制成骨细胞分化和骨形成。

    熊（Xiong）等研究表明，破骨细胞分化需要成骨细胞分泌的RANKL细胞因子（核因子κB受体活化因子配基，在破骨细胞形成、作用及存活中起重要作用——编者注），但非成骨细胞系的软骨细胞也能表达该因子。

    一种新的锌指蛋白521（Zfp521）为成骨细胞分化的重要蛋白，抑制早期成骨细胞分化和BMP-2表达，但过度表达导致高骨量。基维兰塔（Kiviranta）等研究显示，Zfp521与Ebf1对成骨细胞作用相反，二者可能是调节成骨细胞分化的关键分子。赫西（Hesse）等研究表明，Zfp521抑制早期成骨细胞分化，促进后期成骨细胞功能。

    Dicer是一种Ⅲ型核糖核酸酶，在微小核糖核酸（miRNA）前体转化为成熟miRNA中发挥重要作用。miRNA与靶基因结合可调节细胞生长和分化。加尔（Guar）等发现，缺乏Dicer时细胞衰老加快，但Dicer诱导的成骨分化缺陷与细胞衰老无关。

    同源异型盒(HOX) 因子及其协同因子PBX1对成骨细胞相关基因的调控是未来研究方向。

    破骨细胞

     德赛姆（DeSelm）报告了破骨细胞自身吞噬过程对细胞功能的调节及成为治疗靶点的可能。

    卡科夫斯基（Cackowski）等报告破骨细胞通过2种机制刺激血管生成。

    赵（Zhao）等报告一种新的重要血转录因子干扰素调节因子8，在生理和病理情况下通过对破骨细胞生成的负调节影响骨代谢。

    汉弗莱（Humphrey）等报告了DAP12因子调节破骨细胞功能的机制和作用。

    转录因子NF-κB家族在破骨细胞形成和炎性骨溶解中处于中心地位，NF-κB二聚体的激活受由IKKα、IKKβ亚体组成的激酶复合体调节。奥特罗（Otero）等报告IKKβ独立于RANK信号系统促进破骨细胞分化，是治疗炎性骨溶解的靶点。

    2 骨质疏松动物模型

    采用去势、神经去除等外科技术建立骨质疏松动物模型常需数周。日本学者安田（Yasada）等建立了一种快速简易方法：小鼠腹腔内注射sRANKL（破骨细胞分化因子）2~3次，50 h即导致其发生骨质疏松性骨丢失，其机制是sRANKL刺激破骨细胞分化和激活。该模型用于评估双膦酸盐仅需4天、PTH 2周，选择性雌激素受体调节剂（SERM）类18天。

    3 骨质疏松性骨折及骨折愈合

    本次会议有研究首次在非人灵长类动物中证明抑骨素单克隆抗体(Scl-Ab)不仅能促进骨形成、增加骨量，也可能加速骨折愈合。

    李（Li）等向大鼠皮下注射Scl-Ab 25 mg/kg，2次/周，连续4周或连用2周停用2周。影像学和形态组织学结果显示，治疗组比对照组骨折愈合发生更早；在力学测定最大载荷和刚度方面，间歇治疗组比对照组增加105%和110%，连续治疗组比对照组增加54%和70%, Scl-Ab启动大鼠闭合股骨骨折愈合过程。

    奥敏斯基（Ominsky）等研究表明SCL-ab在灵长类骨折模型有类似效用，使硬骨痂面积和骨矿物质含量（BMC）显著增加，骨痂扭转刚度和最大扭矩均增加。

    既往研究表明，间歇使用hPTH 1-34可促进动物骨痂形成并增加骨骼机械强度。任（Ren）等研究证明，内源性及外源性PTH也能促进骨折愈合、增加骨折断端骨痂面积、提高骨形成指数、增加成骨细胞活性、促进软骨内成骨，加速骨折愈合。

    关于人骨不连治疗，舍贝尔（Schober）研究3例患者表明，hPTH能启动骨折愈合过程；贝（Peichl）等研究5例患者表明，hPTH1-84能促进骨折愈合、减轻疼痛，促进患者早期活动。

    功能性负荷是引起骨折愈合的关键。普拉萨德（Prasad）开发出一种新骨骼损伤模型：在雌性C57BL/6鼠胫腓联合近侧1.5 mm钻孔成0.6 mm单皮质缺损，施加轴向机械刺激，内侧作为受应力影响最小的部位，使某些抑制因素未发挥作用，反导致骨痂快速生长。该现象值得今后研究。

    哈姆里克（Hamrick）根据肌肉生长抑制素[又名生长分化因子（GDF）-8，一种肌肉生长强效抑制剂）缺乏症患者的骨形成和骨密度都增加，研究GDF-8前肽（ActRⅡB，前肽激活受体）与可溶性诱饵受体（ActRⅡB-Fc）的潜在用途，ActRⅡB可能比GDF-8前肽更有效，而后者改善骨折愈合的作用更佳。

    除抑骨素蛋白抗体、hPTH外，托本（Toben）等研究证实，小鼠成熟淋巴细胞可能抑制骨折愈合早期阶段，所以宿主免疫缺陷能促进骨折愈合。

    其他研究表明，骨膜蛋白在骨折愈合中有一定作用；尿基质金属蛋白酶可成为骨折愈合生化指标；维生素K2有助于治疗皮质类固醇诱发的骨折；小鼠基因差异性表达也可影响骨强度。

    4 骨质疏松症诊断

    WHO FRAX：应用价值需进一步确认

    世界卫生组织（WHO）骨质疏松性骨折危险计算法（FRAX）是采用已获取的临床风险因素如年龄、体质指数（BMI）、吸烟史、饮酒史、脆性骨折史、长时间口服皮质类固醇史和类风湿关节炎史，早期评估两性10年骨质疏松性骨折风险的工具，可单独或结合股骨颈骨密度（BMD）使用。由于不同种族、地域骨质疏松危险因素不同，骨折可能性也明显不同。因此，FRAX在不同国家和人群中的应用价值需进一步验证。

    本次大会有2场关于FRAX的专题报告和12篇相关论文。

    法国索奈朗迪（Sornay-Rendu）对867名来自里昂女性骨质疏松（OFELY）研究群体中>40岁女性采用FRAX计算10年骨折发生风险，发现FRAX比单用BMD预测效果好，但对>65岁且低BMD女性，FRAX预测结果低于实际骨折发生率。

    美国扎梅尔松（Samelson）分析了弗雷明汉（Framingham）骨质疏松研究中5248名参与者（女2958名、男2290名、40~90岁）。总体上FRAX可较好预测美国高加索女性骨折发生率，但对32%的76~90岁人群可能出现髋部骨折风险估计不足，而对27%的40~75岁人群可能高估髋部骨折风险。

    西班牙德尔里奥（Del Rio）研究8573名40~90岁女性同样显示，FRAX低估了该人群10年骨折发生率。

    阿根廷马萨里（Massari）等研究330名有骨量减少的住院绝经后女性发现，仅用股骨颈BMD和FRAX评估、而不行腰椎摄片，会使骨折风险估计不足。

    意大利达尔让-莫利纳（Dargent-Molina）研究1399名（>45岁）绝经早期女性发现，FRAX对绝经早期女性骨折预测价值较小，与单用髋部BMD预测价值无明显差异。

    意大利佩德拉佐尼（Pedrazzoni）研究了8161名绝经后女性（50~90岁），探讨了使用FRAX时能否用全髋BMD代替股骨颈BMD。结果显示，建立在股骨颈BMD上的风险值高于全髋BMD。

    美国阿德勒（Adler）的研究显示，仅在一些白人男性中FRAX可代替脊柱和前臂BMD，非裔美国男性脊柱和前臂的骨质疏松不能依靠FRAX诊断。

    HRpQCT：实现骨组织微结构无创性测量

    高分辨率周围定量CT（HRpQCT）是一种新兴无创性测定骨组织微结构的方法，可评价桡骨远端和胫骨远端小梁骨和皮质骨微结构和体积BMD。

    法国布特鲁瓦（Boutroy）对402名绝经后女性（平均69.7岁）和143名绝经前女性（平均38.6岁）采用HRpQCT评估桡骨远端小梁骨和皮质骨微结构，发现绝经后女性总的体积BMD和皮质体积BMD、皮质及小梁骨微结构及皮质厚度均有显著改变，绝经前女性变化不明显。

    美国斯坦（Stein）评估了HRpQCT在预测绝经后女性骨折风险中的作用，表明有骨折史女性的皮质厚度和密度及小梁密度更低。

    HRpQCT能准确判断绝经后女性有无骨折史。刘（Liu）研究显示，通过HRpQCT测量桡骨远端和胫骨远端弹性刚度，可预测股骨近端和椎体的弹性刚度。

    阿根廷赞凯塔（Zanchetta）对250名腰椎BMD T计分<－2的住院女性进行HRpQCT及双能X线骨密度吸收（DXA）比较研究，发现HRpQCT评估小梁骨和皮质骨微结构和体积BMD可更好地区分有脆性骨折的女性，有骨折者体积BMD更低、骨微结构更差,而DXA不能区别有无骨折女性的差异。

    赞凯塔另一篇研究对80名骨量减少(-2.49≤ T< -2)的绝经后女性和141名骨质疏松（T<-2.5）绝经后女性进行HRpQCT及DXA比较研究，发现骨量减少和骨质疏松的绝经后女性的体积BMD和微结构参数均无明显异常，这一结果可解释为什么骨量减少和骨质疏松的绝经后女性骨折风险相似。

    刘用HRpQCT评估青春期男女胫骨远端和桡骨远端骨微结构变化，发现小梁骨微结构比皮质骨微结构的异质性更大。该结果产生的原因是皮质骨主要由遗传因素决定，而小梁骨主要受环境因素影响。

    加拿大伯罗斯（Burrows）研究表明，用HRpQCT评估青少年桡骨微结构是安全的。

    骨转换标志物：研究评估正在进行

    抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP-5b）测定水平不受进食及肾功能影响，是可靠的骨吸收标志物。日本菊地（kikuchi）介绍了一种测定大鼠TRACP-5b的新免疫捕获分析试剂盒，可排除TRACP-5b类似异构体TRACP-5a的干扰。

    德拉姆（Durham） 研究了老年女性和男性骨转换标志物[骨钙素（OC）、骨源性碱性磷酸酶（BALP）、Ⅰ型原胶原氨基末端前肽（PINP）和Ⅰ型胶原羧基末端肽（CTX）]，结果显示，测定骨转换标志物对低BMD老年女性价值更大，而对男性意义不大。

    美国霍夫里奇（Hofflich） 研究显示，血清PINP升高与未使用雌激素治疗的绝经后女性低BMD明显相关，但在用过雌激素治疗的绝经后女性和男性则无相关性。

    丹麦利明（Leeming） 认为，因血清PINP与肝纤维化程度有关，PINP作为骨转换标志物的准确性需进一步研究。

    日本井上大佐（Daisuk Inoue）研究提示，心血管疾病与骨转换标志物密切相关。Ⅰ型胶原交联羧基末端肽（ICTP）是预测有潜在心血管疾病的男性心脏损伤和功能紊乱的最佳指标。

    5 骨质疏松症治疗

    里德（Reid）等报告了6个月1次地诺沙巴治疗对骨折复位评价[FREEDOM研究，2009年发表于《国际骨质疏松》（Osteoporos Int）]受试对象组织学研究结果。

    艾斯曼（Eisman）等报告了选择性组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib 3年临床观察结果和选择性雌激素受体调节剂（SERM）Bazodoxifen的3年Ⅲ期临床试验结果。

    其余研究多聚焦于已经在临床应用的抗骨质疏松药物的患者顺应性、联合应用等方面，以双膦酸盐和PTH的报告居多，其中，梅赫塔（Mehta）等的研究涉及PTH口服制剂，并报告了临床药物代谢学试验结果。

    抑制RANKL的人单克隆抗体地诺沙巴（Denosumban，DMAb）

    米勒（Miller）等报告了一项为期6年的Ⅱ期试验结果。DXA T计分为-1.8~-4.0的绝经后女性随机接受安慰剂、阿仑膦酸钠或7种不同剂量DMAb治疗。2年后将患者重新分为维持用药组、停药组和开始用药组，随访2年。最后2年为延长期，所有患者均接受开放式DMAb治疗，6个月1次，每次60 mg。

    93例接受6年DMAb治疗的患者腰椎骨密度较最初基线增加13.4%，较延长期前基线增加2.7%，骨转换标志物在DMAb维持治疗过程中得以维持。原先使用安慰剂的患者转为DMAb治疗后，骨转换标志物也明显下降。患者对药物耐受良好。

    双膦酸盐

    希尔斯（Siris）等报告了美国2000-2007年＞40岁人群口服双膦酸盐流行病学研究。2000年为 533226人，2007达1956307人，总计13243448 人-年 ，其中3/4为 65岁以上老人。双膦酸盐明显减少骨折发生，估计其预防骨折135316 次。

    维生素D

    宾客利（Binkley）等研究表明，老年人长期大剂量补充维生素D2（第1~3月每周3次，每次5万IU，随后每周5万 IU维持治疗），可安全有效改善维生素D缺乏，并使血25(OH)维生素D水平保持在安全范围内。