临床研究的发现 地特胰岛素与肿瘤无关

    2009年10月17日，一项荟萃分析在线发表于《糖尿病学》杂志。该分析入选21项与地特胰岛素相关的随机对照临床试验（试验时间≥12周），涉及1型和2型糖尿病患者（儿童及孕妇除外），对3983例地特胰岛素与2661例中性鱼精蛋白锌（NPH）胰岛素应用者的安全性分析显示，两组分别发生肿瘤8例及13例，事件率分别为0.36及0.92，Peto法比值比（Peto OR）及Mantel-Haenszel比值均为2.53（P＜0.05），表明地特胰岛素较NPH胰岛素肿瘤发生率低。

    临床前研究的启示 地特胰岛素分子安全性与人胰岛素相似

    基础研究表明，胰岛素能同时与胰岛素受体或胰岛素样生长因子1（IGF-1）受体结合，分别产生代谢效应（如葡萄糖摄取）或促有丝分裂作用（如细胞增殖），而促有丝分裂作用不仅取决于胰岛素与胰岛素受体结合的持续时间，而且与胰岛素与IGF-1受体的亲和力有关。

    既往一项体外研究结果显示，高IGF-1受体亲和力与细胞增殖有关。一项尚未发表的基础研究显示，若以人胰岛素的IGF-1受体/胰岛素受体亲和力为参照，地特胰岛素与人胰岛素的亲和力相似，显著低于甘精胰岛素（图1）。此外，地特胰岛素作用于多种细胞系（Saos/B10、MCF-7、CHO-K1、HMEC和L6-hlR等）后，其促有丝分裂作用均低于人胰岛素，更显著低于甘精胰岛素，且无论上述细胞系的主要功能受体是胰岛素受体或IGF-1受体（表）。最近发表于《内分泌相关肿瘤》杂志上的一项研究比较了多种胰岛素类似物对于正常乳腺细胞及乳腺癌细胞系的增殖效应，结果显示，不同剂量（1.5 nM、15 nM、150nM和1.5 μM）的各种胰岛素类似物对正常乳腺细胞的增殖效应无显著差异，且不同剂量的地特胰岛素与人胰岛素对乳腺癌细胞系的增殖效应亦相似，但甘精胰岛素的增殖效应显著大于人胰岛素（图2）。

    总之，就分子安全性而言，地特胰岛素与胰岛素受体解离速度，促有丝分裂/代谢效应率，以及对多种细胞系（Saos/B10、MCF-7、CHO-K1、HMEC和L6-hlR）的体外增殖效应不大于人胰岛素，而IGF-1受体/胰岛素受体亲和力与人胰岛素相似。更重要的是，地特胰岛素上述分子安全性得到了临床随机对照试验荟萃分析结果的支持，其分子安全性再次获得验证。

    理性对待糖尿病治疗的安全性问题

    本次专题研讨会由Gale教授进行了精彩总结。他认为，目前已明确了包括糖尿病与肿瘤风险升高有关，胰岛素是一种有丝分裂原，以及某些改良的胰岛素促有丝分裂能力有所变化在内的三大问题。胰岛素类似物的安全性虽常被提及，但缺乏人类研究数据，随着德国研究的率先发表，以及后续重复研究（瑞典国家注册研究、苏格兰国家注册研究及英国THIN研究）的不断涌现，这一疑问有了初步回答。三项重复研究支持了甘精胰岛素及其他胰岛素类似物的总体安全性，然而其中2/3的研究却显示，甘精胰岛素单药治疗可能与乳腺癌风险升高相关。EASD就此认为，患者目前没有理由停用甘精胰岛素，而他们有权知道此安全性问题已在医务人员考虑之列。同时为了进一步解开糖尿病治疗与肿瘤关系的谜团，我们需要进行更多、更深入的研究。

    Gale教授指出未来研究方向为以下方面：①探索代谢、细胞更新与肿瘤之间的关系；②尝试将二甲双胍和噻唑烷二酮类用于非糖尿病治疗；③明确胰岛素抵抗与肿瘤的关联；④寻求高危人群的针对性筛查方法；⑤了解糖尿病患者肿瘤死亡率升高的原因。

    最后，Gale教授强调，糖尿病人群出现某些肿瘤风险升高的现象应值得警惕，并进一步表示支持EASD/美国糖尿病学会（ADA）共识中的建议（二甲双胍作为2型糖尿病的一线治疗，以及二甲双胍与胰岛素联用）。他认为，医患双方应继续在循证医学指导下合理应用胰岛素类似物，并密切关注糖尿病治疗与肿瘤研究领域的发展动态。

    现场对话Russell-Jones教授

     关于地特胰岛素的安全性问题，目前有何结论较明确？

    Russell-Jones教授：现有证据表明，地特胰岛素的促有丝分裂作用与人胰岛素相似，且该药在临床前研究中的一系列指标优于或等同于人胰岛素，且这些优势得到了随机对照临床研究荟萃分析的证实。此外，发表于《糖尿病学》杂志上的四篇文章并未揭示，地特胰岛素与肿瘤风险升高有任何关联。因此，基于目前众多可靠证据的支持，我们可以认为地特胰岛素是安全的。

    对中国医生正确对待“胰岛素与肿瘤”有何建议？

    Russell-Jones教授：目前包括EASD在内的多个糖尿病专业团体已积极回应此事，据我所知，中国糖尿病研究团体（中华医学会糖尿病学分会）也及时发表了相关声明。我们应该继续关注此事的发展动态，正如Gale教授所总结的，糖尿病治疗与肿瘤研究领域仍有许多悬而未决的问题需要探索。

    根据您的临床经验和对目前研究的理解，对于这个问题您有何总结？

    Russell-Jones教授：这个问题已经引起了广大医生的关注，这对于患者来说也非常重要，正如Gale教授所说，患者有权利了解整个事件的过程，以及学术界正在进行的研究努力。我们对于地特胰岛素的安全性非常有信心，也期待着在此领域有更多的研究结果。