新泽西州普林斯顿，伦敦，2009年7月31日─百时美施贵宝（NYSE:BMY)及阿斯利康（NYSE:AZN)于今日宣布，ONGLYZA™ (saxagliptin沙格列汀片)（一种二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂）已经获得了美国食品药品监督管理局（FDA） 的批准。

ONGLYZA™可作为饮食和锻炼的辅助治疗，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制情况。ONGLYZA™每日服用1次，可与常用处方口服降糖药：二甲双胍、磺脲类或噻唑烷二酮类（TZD）药物联用，也可单用，可显著降低糖化血红蛋白（A1C）水平。

ONGLYZA™不应用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒（某些酸的水平升高，如血液或尿液中的酮体水平升高）。目前尚未研究ONGLYZA™和胰岛素的联用。

近一半的2型糖尿病成人患者采用目前的治疗方法血糖控制不达标

百时美施贵宝研发部执行副总裁、首席科学官及总裁、医学博士埃利奥特•西格尔（Elliott Sigal）谈道：“ONGLYZA™获得FDA的批准对于每天努力控制血糖的2型糖尿病成人患者来说是一项重大的进展。近一半的成人患者采用目前的治疗方法未能控制血糖，因此需要多种药物联合治疗。我们开展的临床试验项目已经证明，ONGLYZA™与其他疗法联用或单用治疗时均可改善糖化血红蛋白的水平。”

阿斯利康首席执行官大卫•布伦南（David Brennan）说道：“2型糖尿病是成人患者和医生每日所面临的一项挑战。ONGLYZA™获得FDA批准之后，医生和成人患者获得了一种重要的，改善血糖控制的新疗法。阿斯利康与百时美施贵宝之间开展了密切合作，以期进一步了解如何最好地治疗这种颇具挑战性的疾病，从而帮助成人患者达到治疗目标。ONGLYZA™正是我们合作的成果。”
 
ONGLYZA™ (saxagliptin　沙格列汀片)　临床开发项目

ONGLYZA™的获批基于一个临床开发项目，该项目包括约5000名受试者，其中4000多名使用了ONGLYZA™。在控制饮食和锻炼基础上，该开发项目的组成包括：将ONGLYZA™加用于其他口服降糖药（包括二甲双胍、磺脲类中的格列苯脲和TZDs）的研究；在初次接受治疗的成人糖尿病患者中，开始便联合使用二甲双胍和ONGLYZA™的研究；以及单药治疗研究。

整个III期开发项目中，所有剂量水平的ONGLYZA™与其他常用口服降糖药（二甲双胍，磺脲类和TZDs）联用，或作为单药使用时，都令所研究的3个血糖控制关键指标：糖化血红蛋白（AIC）、空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）出现了具有临床相关性与统计学意义的下降。与安慰剂相比，ONGLYZA™A对体重和血脂没有影响。

ONGLYZA™　通过作用于空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）来控制糖化血红蛋白（A1C）

肠促胰岛素通过影响胰腺分泌胰岛素和胰高血糖素，帮助机体调节餐后血糖的水平。ONGLYZA™可抑制DPP4酶（这种酶通常可在几分钟内降解肠促胰岛素），从而增加并延长肠促胰岛素的作用。ONGLYZA™对DPP4酶的抑制使胰腺增加了胰岛素的分泌，降低了胰高血糖素的分泌。这些作用是葡萄糖依赖性的，可增强机体对食物的自然反应，降低餐前和餐后血糖水平。

加州大学圣地亚哥分校内分泌和代谢系主任医学博士罗伯特•亨利（Robert Henry）说道：“我在临床工作中发现一些糖尿病成人患者虽然接受了治疗，但仍有较高的空腹血糖或餐后血糖，而这两者都是促成糖化血红蛋白升高的重要因素。沙格列汀（Saxagliptin）的获批为2型糖尿病成人患者提供了一种新的治疗方法，该药可用于控制各项关键的血糖指标，改善血糖，从而降低糖化血红蛋白水平。”

在二甲双胍治疗不能控制血糖时加用，ONGLYZA™　使糖化血红蛋白（A1C）出现具有统计学意义的下降

研究者对ONGLYZA™和二甲双胍（最常用的口服降糖药）的联用作了大量的研究。在二甲双胍未能充分控制血糖的成人患者中，加用ONGLYZA™2.5mg（n=192,基线A1C 8.1%）和5mg（n=191,基线A1C8.1%）每天1次，到第24周时可使糖化血红蛋白水平从基线分别下降0.6%和0.7%，而安慰剂则使其升高0.1%（与安慰剂相比，p<0.0001，n=179，基线A1C8.1%）。服用ONGLYZA™2.5mg和5mg报告的低血糖发生率分别为7.8%、5.8%，而服用安慰剂则为5%。

对于初次使用糖尿病治疗药物的患者来说ONGLYZA™5mg加二甲双胍（n=320，基线A1C 为9.4%）作为初始治疗，到第24周时可使A1C从基线下降了2.5%，而二甲双胍加安慰剂则使其下降了2%（p<0.0001,n=313，基线A1C9.4%）。ONGLYZA™加二甲双胍组患者达到了美国糖尿病协会推荐的A1C水平<7%的患者人数明显多于二甲双胍加安慰剂组（60% 比41%，p<0.05)。在ONGLYZA™5mg加二甲双胍组的成人患者中，低血糖的发生率为3.4%，单用二甲双胍组的发生率为4%。而由其引起的，发生率≥5%，且高于单用二甲双胍组的不良反应为头痛（7.5%相对于5.2%）和鼻咽炎（6.9%相对于4%）。

在格列苯脲或TZDs治疗不能控制血糖时加用，糖化血红蛋白（A1C）出现进一步的、具有统计学意义的下降

对于用格列苯脲未能控制血糖的成人患者，ONGLYZA™能够改善其血糖控制。在低于每日最大剂量格列苯脲7.5mg的治疗中加入ONGLYZA™2.5mg (n=248, 基线 A1C 8.4%) 或5 mg (n=253, 基线 A1C 8.5%) 可使A1C水平从基线到第24周时分别下降了0.5%和0.6%，而每日总剂量约增加1倍的格列苯脲与安慰剂联用时，A1C则升高了0.1%（相比调高剂量的格列苯脲，p<0.0001   n=267，基线 A1C 8.4 %）。ONGLYZA™2.5mg或5mg加用组报告的低血糖发生率分别为13.3%、14.6%，而高剂量格列苯脲组为10.1%；ONGLYZA™2.5mg或5mg确认的低血糖发生率分别为2.4%、0.8%，而高剂量格列苯脲组为0.7%（定义为：有低血糖症状，同时指尖测得的血糖水平≤50 mg/dL)。与磺脲类联用时，为了降低发生低血糖的风险，需要减少磺脲类的用量。

在TZDs（吡格列酮或罗格列酮）的治疗中加用ONGLYZA™ (沙格列汀saxagliptin)，可进一步控制血糖。加入ONGLYZA™2.5mg (n=195, 基线 A1C 8.3%) 或5 mg (n=186, 基线 A1C 8.4%) 可使A1C水平从基线到第24周时分别下降0.7%和0.9%，而加用安慰剂时，A1C的下降幅度为0.3%（与安慰剂相比，p<0.05， n=184，基线 A1C 8.2 %）。ONGLYZA™2.5mg或5mg报告的低血糖发生率分别为4.1%、2.7%，而安慰剂组为3.8%。外周性水肿的发生率分别为3.1%、8.1%，而安慰剂组为4.3%；均未导致治疗中止。

ONGLYZA™作为单药治疗时可显著降低糖化血红蛋白（A1C）

作为单药治疗进行研究时，ONGLYZA™可明显改善血糖控制。第24周时，ONGLYZA™2.5mg组（n=102,基线A1C7.9%）和5mg组（n=106,基线A1C8.0%）的A1C与基线相比下降了0.4%和0.5%，而安慰剂组则升高了0.2%（与安慰剂相比，p<0.0001,n=95，基线A1C7.9%）。ONGLYZA™组报告的低血糖发生率分别为4%、5.6%，而安慰剂组为4.1%。

ONGLYZA™副作用的总体发生率与安慰剂相似

在临床试验中，ONGLYZA™2.5mg和5mg的副作用总体发生率与安慰剂的70.6%相似，分别为72%、72.2%。ONGLYZA™ 5mg组最常见的不良事件（发生率≥5%且高于安慰剂组）为上呼吸道感染（7.7%，安慰剂组为7.6%）、尿路感染（6.8%，安慰剂组为6.1%）和头痛（6.5%，安慰剂组为5.9%）。

在ONGLYZA™2.5mg治疗的成人患者中，只有头痛的发生率≥5%（6.5%），而且比安慰剂组更常见。ONGLYZA™2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别有2.2%、3.3%和1.8%患者因为发生不良事件而中止治疗。ONGLYZA™组观察到白细胞绝对数均值出现与剂量相关性的下降。

ONGLYZA™ (saxagliptin)每日1次，服用方便

ONGLYZA™2.5mg或5mg每日1次，服用方便，用药时间不受进餐影响。
ONGLYZA™2.5mg被推荐用于中度或重度肾功能不全或需要血液透析的终末期肾病（肌酐清除率≤50mL/min）成人患者中。目前尚未在接受腹膜透析治疗的患者中对ONGLYZA™进行研究。开始ONGLYZA™治疗前及治疗开始后应定期评估肾功能。
与强效细胞色素P450 3A4/5 (CYP 3A4/5) 抑制剂（如酮康唑）合用时，应将ONGLYZA™的剂量限制为2.5mg。
无需根据性别、种族、体重或肝功能不全来调整剂量。

有关ONGLYZA™的重要信息

适应症和重要的应用限制

ONGLYZA™可作为饮食和锻炼的辅助治疗，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。

ONGLYZA™不应用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒 。

目前尚未对ONGLYZA™和胰岛素的联用进行研究。

重要的安全性信息

与已知会引起低血糖的药物合用：胰岛素促泌剂，如磺脲类，会引起低血糖。因此，与ONGLYZA™合用时，需减少胰岛素促泌剂的剂量，以降低发生低血糖的风险。

大血管风险终点事件研究：目前尚无此类结论性的临床研究证明ONGLYZA™ (saxagliptin)或其他任何糖尿病治疗药物可降低大血管并发症的风险。
 
最常见的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）：ONGLYZA™治疗的患者中，发生率≥5%且高于对照组患者发生率的不良反应为上呼吸道感染（7.7%，7.6%）、头痛（7.5%，5.2%）、鼻咽炎（6.9%，4.0%）和尿路感染（6.8%，6.1%）。噻唑烷二酮类联用治疗时，ONGLYZA™2.5mg、5mg和安慰剂的外周性水肿发生率分别为3.1%、8.1%和4.3%。

药物相互作用：由于CYP 3A4/5强抑制剂酮康唑可增加沙格列汀（saxagliptin）暴露量，当ONGLYZA™与CYP 3A4/5强抑制剂（如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）合用时，应限制剂量为2.5mg。

肾功能不全患者：为中度或重度肾功能不全患者或需要血液透析的终末期肾病（肌酐清除率≤50mL/min）患者每日给予ONGLYZA™2.5mg 1次，应在血液透析后给药。目前尚未在接受腹膜透析治疗的患者中对ONGLYZA™进行研究。开始ONGLYZA™治疗前及治疗开始后应定期评估肾功能。

孕妇及哺乳期妇女：没有在孕妇中开展充分且良好对照的研究。与其它糖尿病治疗药物一样，ONGLYZA™只有在明显需要时才能用于孕妇。目前尚不清楚沙格列汀（saxagliptin）是否会通过人类母乳分泌。由于很多药物都通过人类母乳分泌，因此，对于哺乳期妇女，ONGLYZA™应慎用。

儿童患者：尚未开展ONGLYZA™（沙格列汀saxagliptin）在儿童患者中的安全性和有效性研究。

Manufacturer:

Bristol-Myers Squibb and AstraZeneca

Pharmacological Class:

Dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) inhibitor

Active Ingredient(s):

Saxagliptin 2.5mg, 5mg; tabs.

Indication(s):

Adjunct to diet and exercise in type 2 diabetes, as monotherapy or combination therapy (see literature).

Pharmacology:

In response to meals, the small intestine releases incretin hormones such as glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide into the bloodstream. These hormones, which cause the release of insulin from the pancreas, are quickly inactivated by DPP4. Also, pancreatic glucagon secretion is lowered by GLP-1.

Saxagliptin inhibits DPP4, thereby slowing down the inactivation of the incretin hormones, resulting in reduced fasting and postprandial glucose levels in a glucose-dependent manner in patients with type 2 diabetes mellitus. It may be used alone or with a sulfonylurea, metformin, or a thiazolidinedione. Saxagliptin has not been studied with insulin.

Clinical Trials:

The safety and efficacy of saxagliptin as monotherapy in the treatment of type 2 diabetes was evaluated in two 24-week, double-blind studies. In the first study, 401 patients were randomized to saxagliptin or placebo following a 2-week lead-in phase. Patients who did not reach specific glycemic goals were treated with metformin rescue therapy, added on to either placebo or saxagliptin. The efficacy was evaluated at the last measurement before rescue for patients needing metformin. Treatment with saxagliptin 2.5mg/day and 5mg/day resulted in significant improvements in hemoglobin A1C, fasting plasma glucose (FPG), and 2-hour postprandial glucose (PPG) compared to placebo. Significant improvements in A1C versus placebo also occurred in the second monotherapy study.

The safety and efficacy of saxagliptin as add-on therapy to metformin, thiazolidinediones (pioglitazone, rosiglitazone), or glyburide was evaluated in three separate 24-week, randomized, double-blind trials. Saxagliptin 2.5mg/day and 5mg/day, added to each of these antidiabetic agents, resulted in significant improvements in A1C, FPG, and PPG, compared to placebo plus add-on therapy.

The use of metformin plus saxagliptin in 1306 treatment-naive patients with type 2 diabetes was evaluated in a 24-week study. The coadministration of saxagliptin 5mg plus metformin provided significant improvements in A1C, FPG, and PPG compared to placebo plus metformin.

Legal Classification:

Rx

Adults:

2.5mg or 5mg once daily. Moderate-severe renal impairment or ESRD requiring hemodialysis (CrCl ≤50mL/min), or concomitant strong CYP3A4/5 inhibitors: 2.5mg once daily. Give dose after hemodialysis.

Children:

Not recommended.

Precaution(s):

Not for treating type 1 diabetes or diabetic ketoacidosis. Monitor renal function. Pregnancy (Cat.B). Nursing mothers.

Interaction(s):

Potentiated by strong CYP3A4/5 inhibitors (eg, ketoconazole, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin). Concomitant sulfonylurea: may need lower dose of sulfonylurea to reduce risk of hypoglycemia.

Adverse Reaction(s):

Upper respiratory tract infection, UTI, headache, GI upset; peripheral edema (with thiazolidinediones); hypoglycemia (with sulfonylureas), hypersensitivity reactions.

How Supplied:

Tabs 2.5mg—30, 90
5mg—30, 90, 100, 500

Last Updated:

9/3/2009