近年来，肠促胰素这类在营养物摄入刺激下由肠道细胞分泌的激素越来越为人们所熟悉，基于肠促胰素的治疗也逐渐应用于2型糖尿病患者，成为新的降糖治疗方式。随着研究的深入和临床经验的积累，肠促胰素相关知识也不断更新，在第20届IDF世界糖尿病大会（WDC）上，来自全球的专家学者们又探讨了最新的肠促胰素相关进展，现特邀李焱教授和李光伟教授为读者传递最新资讯。

    2型糖尿病是以血糖升高为特征，涉及胰岛素抵抗、β细胞功能缺陷、胰高血糖素分泌增加等机制，引起各类微血管和大血管并发症的代谢性疾病。

    近年来研究发现，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）能多方面针对2型糖尿病患者的病理生理特点，为更全面有效地干预2型糖尿病提供了新的选择。

    GLP-1干预2型糖尿病相关效应

    GLP-1是一种重要的肠促胰素。正常人进食后GLP-1分泌升高，迅速刺激胰岛素分泌，快速有效降低血糖，一旦血糖水平恢复正常，GLP-1将不再刺激胰岛素分泌。

    2型糖尿病患者GLP-1的代谢以及促胰岛素分泌的作用与正常人相当，但GLP-1的分泌水平明显降低。外源性的GLP-1能促进2型糖尿病患者高血糖时的胰岛素分泌，而且也是葡萄糖依赖性的。

    英国沃拉（Vora）教授在本次IDF WDC会议的报告中指出，针对目前大多数降糖药物带来低血糖风险的问题，GLP-1的这种葡萄糖浓度依赖性降糖效应使显著减少医源性低血糖的发生成为可能，具有重要的临床意义。

    近年来随着研究的深入，人们发现GLP-1不仅可以促进胰岛素的分泌，同时还具有保护β细胞、抑制胰高血糖素分泌、减轻体重以及保护心血管的效应。

    保护β细胞

    β细胞功能缺陷是2型糖尿病发生发展的病理生理基础之一。2型糖尿病患者β细胞胰岛素的合成、分泌受损，β细胞凋亡明显增多，β细胞的量明显减少。

    加拿大德鲁克（Drucker）教授等在对GLP-1效应的总结中指出，GLP-1能增加β细胞内胰岛素的生物合成，促进胰岛素的分泌，同时还能促进前体细胞分化为β细胞，抑制糖毒性诱导的β细胞凋亡，增加β细胞量，因此具有保护β细胞的效应。

    抑制胰高血糖素分泌

    2型糖尿病患者存在胰岛素分泌不足的同时，往往伴有胰高血糖素的分泌增多。GLP-1可以作用于胰岛α细胞，在高血糖时抑制胰高血糖素的分泌。而且，这种抑制作用也呈葡萄糖浓度依赖性，即当血糖降至正常水平时，GLP-1对胰高血糖素分泌的抑制作用也减弱。

    德国诺克（Nauck）教授等对10例2型糖尿病患者的研究显示，空腹状态输注GLP-1后，胰岛素分泌水平增加而胰高血糖素分泌减少，血糖水平得以降低。

    减轻体重

    超重和肥胖是2型糖尿病以及心血管事件的重要危险因素，而一些降糖药物的治疗（如胰岛素、噻唑烷二酮类）又可能带来体重增加的问题。因此，控制体重已成为2型糖尿病患者管理中的重要部分。

    研究显示，GLP-1可作用于与食欲调节关系密切的中枢神经系统，具有抑制食欲的效应。此外，GLP-1还能减缓胃排空，增加饱腹感，从而发挥减轻体重的作用。

    赞德（Zander）等的研究显示，2型糖尿病患者接受GLP-1治疗6周，可使体重减轻1.9 kg。

    心血管保护

    心血管事件是导致2型糖尿病患者死亡的主要原因，改善2型糖尿病患者大血管病变一直是人们探索的目标。

    在本次会议，美国戴维森（Davidson）教授阐述了GLP-1的心血管保护效应。他指出，一方面，超重和肥胖是重要的独立心血管危险因素，GLP-1减轻体重的作用可能改善此危险因素，具有保护心血管的作用。另一方面，基础研究提示GLP-1还有提高心肌正性肌力、促进心肌的葡萄糖摄取、降低缺血再灌注损伤以及舒张血管的作用（图1）。

    一项对于慢性心力衰竭患者的随机对照研究显示，与安慰剂相比，GLP-1治疗5周可显著改善左室射血分数（LVEF）（Sokos et al. J Cardiac Failure 2006,12:694-9）。

    GLP-1多效性机制探索

    GLP-1的多效作用与其受体的广泛分布密切相关，Drucker教授指出：①GLP-1作用于胰腺，可以促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，同时促进β细胞增殖而减少其凋亡，增加胰岛素生物合成；②GLP-1作用肝脏，可减少肝糖原输出；③GLP-1还能作用于肌肉和脂肪组织，增加葡萄糖的摄取和储存；④GLP-1作用于中枢，则可增强神经保护作用，降低食欲；⑤GLP-1作用于胃部，减缓胃排空；⑥GLP-1作用于心脏，发挥增强心功能的作用。

    而对于GLP-1对各器官系统作用的通路，霍尔斯特（Holst）教授根据现有研究证据进行了总结（图2所示即为推测的GLP-1作用神经通路）。

    总之，研究提示GLP-1在调节血糖之外，还具有保护β细胞、减轻体重、保护心血管等作用，多重机制针对了2型糖尿病的病理生理特点，使2型糖尿病患者通过基于GLP-1的治疗（如GLP-1类似物）全面获益成为可能。