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治疗肝纤维化的药物有哪些

2009-11-21 22:57:39 作者：新特药房来源：中国新特药网浏览次数：86 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 慢性肝炎患者（包括乙、丙、丁型）几乎都有肝纤维化现象，而纤维化是造成肝功能异常和影响肝病预后的重要因素，也是慢性肝炎发展至肝硬化和门脉高压的必经阶段。如果能阻止或逆转肝纤维化，则会使大多数 ...

慢性肝炎患者（包括乙、丙、丁型）几乎都有肝纤维化现象，而纤维化是造成肝功能异常和影响肝病预后的重要因素，也是慢性肝炎发展至肝硬化和门脉高压的必经阶段。如果能阻止或逆转肝纤维化，则会使大多数慢性肝炎得到控制，并能预防和减少肝硬化的发生。

目前，抗纤维化的药物有了一定的进展，现将临床常用的几种加以介绍，以供选择。

一、干扰素

1．γ干扰素(Gamma．Interferon，IFN-γ，伽玛，丽珠因得福，安达芬)：干扰素是在免疫应答过程中，由抗原特异性细胞和NK 细胞产生的、具有高度生物括性的一种细胞因子，具有广泛的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。干扰素于1957年由英国伦敦国立医学研究所的Alick和Jean发现。在6O年代后期开始了人IFN 提取及其临床研究；80年代初，IFN-α，IFN-β，IFN-γ三种基因工程干扰素相继研制成功，从80年代后期开始，广泛应用于人类病毒性肝炎的实验和临床研究；在IFN 广泛应用于慢性病毒性肝炎的抗病毒治疗的同时，研究人员发现其具有抗纤维化作用，并对此进行了大量的研究，这些研究包括：细胞学研究、动物实验、临床研究等诸方面。γ干扰素主要是通过减少胶原mRNA水平，以减少肝内胶原的产生，干扰素还有较好的抗乙肝病毒、丙肝病毒作用，除去病因（病毒）也是防止和阻止肝纤维化最有效的措施。

2．更多干扰素

长效干扰素	普通干扰素
佩乐能	干扰素α2a	干扰素α2b		干扰素α1b	干扰素β	干扰素γ
	万复洛	凯因益生	长生扶康	赛若金	运德素	伽玛
	罗荛愫	英特龙	万复因	运德素		丽珠因得福
	因特芬	罗荛愫	辛化诺			安达芬
派罗欣	福康泰	远策素	甘乐能针	上生干扰灵
	迪恩安	隆化诺	干复津		远策素
	贝尔芬	利分能	干复津针	干扰灵	甘乐能

二、中药治疗

近年来广泛开展抗肝纤维化的中药实验与临床研究，取得了不少阶段性成果。为临床治疗提供了许多宝贵经验，显示出特有的优越性。

1 中药有效成分

1>粉防已碱(Tet) Tet又名汉防已甲素，是从防已科植物粉防已根中提取的一种异喹啉化合物的生物碱，是一种钙通道阻滞剂。有研究表明，Tet除直接抑制细胞增殖，降低胶原合成，发挥抗肝纤维化作用外，还可通过抑制PDGF起到抗肝纤维化作用。

2>苦参素(kwoninone，龙鑫甘，兰信，沃森干泰，长源甘平，博尔泰力胶囊，天晴复欣)

苦参素是从苦豆子或苦参中提取分离所得生物碱类，具有抗炎、抗菌、抗病毒、抑制免疫、抗肿瘤等生物学作用。朱梁等研究苦参素对成纤维细胞增殖、形态学及TGF 131表达的影响，结果发现苦参素能抑制成纤维母细胞的增殖，并且呈剂量依赖性。刘天灯应用苦参素治疗慢性乙型肝炎中度的病人，结果显示：苦参素治疗组血清肝纤维化指标ALT、TBIL下降明显，与治疗前及对照组比较差异有显著性。苦参素能有效的降低HA、PC II、ALT、TBIL，改善临床症状，减轻炎性细胞浸润及肝细胞坏死，具有抗肝纤维化作用。

苦参素主要成分是氧化苦参碱。祖国传统医学认为其具有清热利湿，退黄利尿之功。

现代药理研究发现苦参素具有：

①抑制乙肝病毒的作用。实验证明，苦参素具有较明显的抑制乙肝病毒的作用，具有一定的HBeAg阴转率。

②降酶保肝作用。苦参素可促进肝细胞损伤的修复，促进肝细胞再生，减轻肝细胞炎症，从而降低AST、ALT。苦参素可改善肝脏微循环，从而有利于胆红素代谢，消除黄疸和腹水。最终使患者体征改善，肝脏病变减轻。

③抗肝硬化作用。苦参素主要通过保护肝细胞膜、抑制纤维化因子的释放及调控贮脂细胞的功能等多个环节发挥抗纤维化及抗肝硬化的作用。

④免疫调节作用。苦参素对机体免疫力有一定的调节作用，从而有利于肝炎患者的恢复。

苦参素被称为中药干扰素,主要药品有：

苦参素类药品	通用名	厂商
龙鑫甘	苦参素片	济南明鑫制药有限公司
兰信	苦参素片	山东齐都药业有限公司
沃森干泰	苦参素软胶囊	杨凌华盛生物制药有限公司
长源甘平	苦参素片	吉林省长源药业有限公司
博尔泰力胶囊	苦参素胶囊	宁夏博尔泰力药业有限股份公司
天晴复欣	苦参素葡萄糖	江苏正大天晴药业股份有限公司
天晴复欣	苦参素胶囊	江苏正大天晴药业股份有限公司
沃森干泰	苦参素软胶囊	杨凌华盛生物制药有限公司

3>水飞蓟素（水飞蓟宾葡甲胺片，利加隆胶囊，复方益肝灵片）：是从植物中提取的多聚不饱和磷脂，已被作为肝细胞保护药物广泛使用。其在胆管阻塞大鼠模型中具有抗纤维化效果。

水飞蓟素类药品	通用名	厂商
水飞蓟宾葡甲胺片	水飞蓟素	江苏中丹制药有限公司
利加隆胶囊	水飞蓟素胶囊	德国马博士大药厂
复方益肝灵片	益肝灵粉（水飞蓟素）五仁醇浸膏	江苏中丹制药有限公司

4>丹酚酸B(SAB) SAB是丹参的主要水溶性成分，具有良好的抗D一半乳糖胺急性肝损伤和抗CCIA诱导的肝纤维化作用，对脂质过氧化有很强的抑制作用，且能减少PDGF—BB刺激引起的HSC增殖及PDGFR—B的表达。从而抑制了促进细胞增殖的某些环节。

2 单昧中药

1>丹参：含有丹参酚、丹参素、丹参酮等多种活性成分，近年来，大量的临床和药理实践证明，丹参有抗肝纤维化作用。其作用机制有以下几点：(1)清除肝细胞氧自由基。(2)减轻肝脏冷热缺血再灌注后的损害。(3)减轻肝细胞脂肪变性和坏死。(4)促进残肝再生。

2>黄芪：有研究表明，黄芪能明显降低主动脉和肝内胶原含量。实验显示，黄芪治疗后大鼠肝脏内ECM病理性沉积减少，电镜观察显示治疗后肝细胞变性坏死明显减轻，纤维隔有溶解、吸收趋势，日．随疗程延长，抗纤维化作用明显增强。

3>冬虫夏草：朱家璇等用虫草菌幺乏防治实验性免疫损伤性肝纤维化，证实虫草菌丝能减轻肝脏炎细胞浸润及肝细胞变性坏死，抑制I、Ⅲ型胶原在肝内沉积并町使已形成的胶原降解。适于病毒性肝炎的反复炎症所致肝纤维化的治疗。

4>汉防己：行水、泻下焦湿热。主治水肿肿胀。汉防己甲素(Tetrandrine,Tet.)为钙通道的阻滞剂，具有解热镇痛、降压、抗菌、抗癌等药理作用。临床上用此治疗肝炎后肝硬化，发现可显著降低门静脉压力，每次50mg，一日三次。用药一周后，门静脉、脾静脉及肠系膜上静脉的血流量明显下降，一月后下降更为显著，三个月后开始稳定。食道静脉曲张压力一个月后下降了11.2cmH2O(32%)，心得安对照组下降3.3cmH2O(9.3%)。对体外门静脉主干狭窄法造成的幼猪急性门静脉高压模型，Tet能迅速降低门静脉高压。对四氯化碳大鼠肝纤维化，可显著减轻肝细胞变性、坏死。炎症细胞浸润及纤维化沉积的程度。

3 中药复方

1.中药复方抗肝纤维化的作用机理

1>抑制纤维增生刺激因子、HSC活化与增殖、TGFb1及胶原mRNA的表达药效学实验结果表明，既能有效地阻抑CCl4肝纤维化的形成，又可显著促进CCl4及二甲基亚硝胺(dimethylinttrosamine,DMN)大鼠肝硬化的逆转。

脂质过氧化物MDA为纤维增生刺激因子，可以显著促进HSC增殖、Ⅰ型胶原mRNA表达以及胶原蛋白的生成量；CCl4慢性肝损伤大鼠肝组织MDA含量显著升高，且与肝组织Hyp含量呈正比，该方可显著降低肝组织MDA含量，表明319抗肝纤维化作用与抗脂质过氧化机制有关。

2>抗肝损伤、保护肝细胞，促进慢性损伤肝细胞功能向正常转化。肝细胞损伤、坏死及再生与肝纤维化的病理变化紧密联系在一起，肝损伤是肝纤维化的启动因素；肝坏死灶血窦壁细胞的活化不仅是肝纤维化的重要因素，也是肝细胞再生时的必然现象，慢性肝损伤时肝细胞直接参与了纤维化的进程。

中药复方既可抗脂质过氧化，阻止脂质过氧化及其代谢产物对肝细胞膜结构和功能的破坏，又能提高Ca++-ATPase活性，维持胞浆Ca++的稳态平衡，保护肝细胞。对肝细胞增殖的影响因细胞的病理生理状态而异，药物血清能促进原代培养正常大鼠肝细胞及急性损伤肝细胞的DNA合成；而对DNA合成率显著降低的CCl4慢性肝损伤与DMN肝硬化的大鼠肝细胞却呈抑制作用。正常大鼠肝细胞的细胞内、外的胶原蛋白量分别占其总蛋白的0.3%；体外急性损伤肝细胞增加40%，慢性肝损伤的肝细胞细胞内增加1.5倍，细胞外增加3.5倍；而白蛋白生成量却下降14%，即慢性损伤肝细胞生成白蛋白功能降低，而生成胶原等ECM的作用却异常增强，中药复方可促使慢性损伤肝细胞功能异常的转化。

2.主要抗肝纤维化复方中药

      复方中药              通用名                       厂   商

    扶正化瘀胶囊         扶正化瘀胶囊            上海黄海制药有限责任公司

    安络化纤丸          安络化纤丸             森龙药业

    复方鳖甲软肝片          复方鳖甲软肝片            内蒙古福瑞中蒙药科技股份有限公司

    强肝胶囊          强肝胶囊            石家庄东方药业有限公司

    安珐特(多肽）          复方牛胎肝提取物片             黑龙江江世药业有限公司

    鳖甲煎丸          鳖甲煎丸            武汉中联药业集团股份有限公司

扶正化瘀胶囊-----国家级新药，有效治疗肝纤维化，改善肝硬化临床症状。该药获得众多荣誉：

☆2004年10月获上海市专利新产品证书

☆2004年7月获得国家重点新产品

☆2004年2月获得国家科学技术进步奖二等奖

☆2004年1月获得中华医学技术奖

☆国家八五科技攻关成果

☆国家自然科学基金、国家新药基金项目

☆94和98年两次荣获上海市科技进步一等奖

[成份]丹参、发酵虫草菌粉、桃仁、松花粉、绞股蓝、五味子（制）

[性状]本品为胶囊剂，内容物为棕褐色颗粒，味苦、涩。

[药理作用]药理试验显示，本品可抑制四氯化碳加高脂饲料致大鼠肝纤维化的程度，抑制四氯化碳和D-半乳糖胺致大鼠血清丙氨酸氨基转换酶的升高。长期毒性试验显示，本品对大鼠连续灌胃给药6个月，2.30、0.37g/kg可降低大鼠的网织红细胞数，升高白细胞数。

[功能主治]活血祛瘀，益精养肝。用于乙型肝炎肝纤维化属"瘀血阻络，肝肾有足"证者，症见胁下痞块，胁肋疼痛，面色晦暗，或见赤缕红斑，腰膝酸软，疲倦乏力，头晕目涩，舌质暗红或有瘀斑，苔薄或微黄，脉弦细。

[用法用量]口服，一次5粒，一日3次，24周为一疗程。

2>复方鳖甲软肝片-----预防、阻断和治疗肝纤维化及早期肝硬化。

复方鳖甲软肝片是中国人民解放军第302医院三代中青专家，经过近30年科技攻关及临床应用研制开发的，经国家药品监督管理局批准生产的目前国内专一用于预防、阻断和治疗肝纤维化及早期肝硬化的国家级新药，该药的成功研制，标志着肝硬化不可逆转的世界性难题被攻克，为此，1995年、1996年两次荣获全军科技进步二等奖，1999年荣获了国家科技进步三等奖，2001年又被内蒙古科技厅认定为高新技术成果。

[成份] 鳖甲、三七、赤芍、冬虫夏草、紫河车等。

[性状] 本品为胶囊剂，内容物为棕褐色颗粒，味苦、涩。

[药理作用] 经上海中医药大学附属曙光医院、北京地坛、佑安等8家知名医院采用多中心双盲随机临床验证，总有效率为 81.67%，中医症状体征改善总有效率为85.67%，肝纤维化血清指标改善总有效率为81.34%，肝组织病理改善总有效率为71.14%。

[功能主治] 软坚散结，化瘀解毒、益气养血。用于慢性肝炎肝纤维化，以及早期肝硬化属瘀血阻络、气血亏虚兼热毒未尽证。症见：胁肋隐痛或肋下痞块、面色晦黯，脘腹胀满，纳差便溏，神疲乏力，口干口苦，赤缕红丝等。

[用法用量] 口服，一次4片，一日3次，6个月为一疗程，或遵医嘱。

3>安络化纤丸：安络化纤丸(浓缩丸)系三代人50年研究的临床经验方，结合新技术生产的超浓缩复方中药制剂。

[功能主治] 健脾养肝，凉血活血，软坚散结。主治慢性乙型肝炎、乙肝后早、中期肝硬化

[药理作用] 因本品功效具有,清热凉血,化瘀通络疏通肝血流，降低门静脉压，防止出血，起到“安络”作用。还具有清除肝内炎症性瘀积，抗肝纤维化和促纤维降解吸收，起到“化纤”作用。同时，在长期的临床应用中，以丸剂剂型疗效较好，故命名为“安络化纤丸”。

[功能主治] 健脾养肝，凉血活血，软坚散结。主治慢性乙型肝炎、乙肝后早、中期肝硬化[用法用量] 口服一次6g，一日2--3次，三个月为一个疗程。

4>安珐特：安珐特（复方牛胎肝提取物片）【成　　份】牛胎肝提取物、维生素B12、肌醇。【性　　状】本品为薄膜衣片，片芯呈淡棕色【药理毒理】本品通过IGF1、FGF等细胞因子及肌醇的作用，诱导肝细胞及线粒体膜的聚糖蛋白受体，提高ATP合成酶的活性，促进细胞对葡萄糖的摄取和利用，增加能量合成。本品可促进脂肪积聚，促进脂肪酸β－氧化，加速脂肪分解。【适应　症】用于急、慢性肝炎，肝纤维化，脂肪肝，肝硬化等症的辅助治疗。【用法用量】口服，一次1-2片，一日3次，15-30天为一疗程【不良反应】尚未发现有关不良反应。【禁　　忌】1、急性肝萎缩、肝昏迷患者禁用。

5>强肝胶囊：【主要成份】茵陈、板蓝根、当归、白芍等十六味中药。【功能主治】清热利湿、补脾养血、益气解郁。用于慢性肝炎、早期肝纤维化、肝硬化、脂肪肝、中毒性肝炎等。

6>鳖甲煎丸：【主要成份】鳖甲胶、阿胶、蜂房、鼠妇虫、土鳖虫、蜣螂、硝石、柴胡、黄芩、半夏、党参、干姜、厚朴、桂枝、白芍、射干、桃仁、牡丹皮、大黄、凌霄花、葶苈子、石韦、瞿麦。【功能主治】活血化瘀，软坚散结。适用于胁下徵块。

【药理作用】

1.抗肝纤维化作用本药中鳖甲、地鳖虫、桃仁有抑制结缔组织增生作用，鳖甲富含蛋白质、氨基酸、微量元素，故能提高血浆蛋白。

2.免疫调节作用鳖甲能增强体液免疫功能，而桃仁、丹皮等能抑制细胞免疫功能，故本药对肝病患者的免疫功能紊乱有一定的调节作用。

【临床应用】

1.慢性肝炎、肝硬化。用本药治疗后，能降低硫酸锌浓度和麝香草酚浓度，纠正A/G比值失常，促进肝脾回缩，改善肝功能。

2.肝癌。能改善症状，延长存活期。