①免疫耐受：我国人群HBV感染特征之一是母婴垂直传播及婴儿期水平传播为主，机体免疫系统发育阶段与HBV感染相伴随，成熟后误将HBV认作自身成分，而难以发挥排斥清除反应，这是我国慢性乙肝难治疗的主要原因。

②基因变异：HBV在机体免疫压力下会发生多种变异，其中与治疗有关的主要是第1896位点G -A突变，这种变异株对干扰素治疗不敏感，表现为复发率高。变异株可在不同宿主间传染，可与野生株混合感染，亦可发生基因整合。调查显示，这种变异株血清学表现为HBeAg(-) ，抗HBe(+)，已成为广大地区的优势流行株。为此，一是应早诊断，早治疗，在尚未发生突变前治疗；二是尝试应用大剂量、长疗程干扰素及联合用药。

③基因整合：早期感染HBV，由于免疫耐受常无肝炎表现，至成年期发现时中间已隔十几年或二十几年，HBVDNA早已发生多处基因整合，此时治疗即使血清中HBVDNA下降或消失，细胞内整合病毒基因又可在停药后复制、表达，造成反跳和复发，这是我国慢性乙肝难治的又一重要原因。

④干扰素抗体：有报道干扰素治疗无效或复发病例血清中可检出干扰素中和抗体，但其检出率差异很大(6%～39%)，这可能与干扰素使用的剂量、疗程、给药途径、保存条件、血标本采取时间等有关。