| 降尿酸治疗 别嘌呤醇 别嘌呤醇是最常用的降尿酸药物，但许多患者血尿酸不能降至目标值，且存在安全性问题，其最严重副作用为别嘌呤醇超敏综合征（AHS），可致死。康纳（Khanna）发现，肾损害患者AHS发病率为0.41%～0.72%，最常见表现为急性肾衰竭，未校正估计AHS发病率较无肾损害者高3～4倍，校正后，肾损害者AHS发病率仍明显高于无肾损害者，提示别嘌呤醇与急性肾衰竭可能相关。另有研究报告，肾损害、应用利尿剂和血清氧嘌呤醇>100 μmol/L与AHS发生相关，血清氧嘌呤醇30～100 μmol/L为适宜治疗范围。 尿酸酶 有报告重组A黄曲尿酸酶（拉布立酶）可用于治疗严重慢性痛风，但其抗原性强、半衰期短，因此顽固性高尿酸血症的痛风患者在应用6~12个月后，患者耐受性及药物疗效均较差。 一项双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验（RCT阶段）纳入治疗失败的痛风（TFG）患者，予静脉注射Pegloticase（8 mg，q2w）、Pegloticase（8 mg，q4w）或安慰剂。结果为，6个月时q2w、q4w和安慰剂组血尿酸<6 mg/dl的患者分别占42%、35%和0；治疗组痛风石明显消退，3个月和6个月时痛风石完全消失的患者分别占22%和45%。 随后为期1年的开放延长试验（OLE）纳入完成Ⅲ期临床试验的患者151例，进一步评估Pegloticase长期应用的安全性和疗效。结果为，除RCT阶段3个月后痛风发作次数和频率持续减少外，OLE与RCT阶段不良反应发生率（包括注射反应和严重不良事件）相似；疗效方面，进入OLE后患者压痛、肿胀关节数、疾病活动和疼痛的整体状况评估持续改善；RCT阶段治疗组至少1处痛风石完全消失者为32例，进入OLE后新增21例；48例RCT阶段血尿酸＜6 mg/dl的患者中有43例进入OLE后血尿酸仍＜6 mg/dl。OLE证实，TFG患者可长期耐受Pegloticase，疗程延长至1年时风险无明显增加，仍可维持症状改善及血尿酸降低。 但RCT阶段结果显示，Pegloticase治疗组产生抗Pegloticase抗体（a-PGL）的患者比例明显高于安慰剂组（88%对15%），且多数血尿酸持续＜6 mg/dl的持续有效者滴度<1:2430，而不能维持在6 mg/dl以下的短暂有效者滴度常>1:2430。a-PGL的形成加速了Pegloticase清除而失去降尿酸作用，但a-PGL仅明显降低其血药峰浓度和谷浓度。在短暂有效者中，在治疗5周和8周内失去降尿酸作用的比例分别为80%和90%，当血尿酸水平升高时血清Pegloticase测不到而a-PGL水平升高，但两者无相关性。在q2w和q4w治疗组注射反应发生率分别为26%和40%，其中当血尿酸超过6 mg/dl时出现注射反应和高滴度a-PGL（平均1:28013）者分别占91%和59%，71%患者的注射反应发生于血尿酸无反应后。q2w治疗组中，如血尿酸超过6 mg/dl时即停药可使注射反应减少91%。上述结果提示，a-PGL与血尿酸无反应和注射反应相关，多数注射反应发生在血尿酸无反应之后，因此常规监测血尿酸可预测接受Pegloticase治疗的患者不再获益及注射反应风险增加的时间。 另外，尿酸酶是否增加氧化应激值得关注。赫什菲尔德（Hershfield）等观察Pegloticase（8mg，q3w）对氧化应激的影响时发现，高基线血清异前列腺素F2（IsoP) 水平提示顽固性痛风患者的高尿酸血症与高应激状态相关，而Pegloticase治疗导致的低尿酸血症未明显降低IsoP水平，且尿酸水平与IsoP水平不相关，这提示Pegloticase可能不增加氧化应激状态。 选择性肾小管尿酸转运蛋白1（URAT1）抑制剂 RDEA594是一种新型选择性肾小管尿酸转运蛋白1（URAT1）抑制剂。临床前毒性研究显示长期应用安全性好且无明显内脏毒性。Ⅰ期临床试验显示，RDEA594（5~600 mg/d，共10 d）安全且有剂量依赖性降尿酸作用。 RDEA594Ⅱa期试验纳入21例血尿酸≥8.0 mg/dl的痛风患者，随机分为RDEA594组11例（第1周200 mg qd，第2周400 mg qd）、安慰剂组5例及开放标签别嘌呤醇组5例（300 mg qd，共2周）。RDEA594组1例患者因不宜用药退出试验。结果为，RDEA594组服药1周和2周后血尿酸降至6 mg/dl以下者分别为40%和60%，平均下降超过40%，疗效与别嘌呤醇组相当，明显优于安慰剂组，提示RDEA594 200 mg和400 mg可有效降低血尿酸水平，因此被确定用于Ⅱa期剂量-疗效研究。RDEA594组6例患者伴轻中度肾功能不全，在2周后血尿酸至少下降30%，肌酐清除率最低（53 ml/min）者下降40%，提示RDEA594对轻中度肾功能不全的痛风患者治疗有效；尿酸排泄率低的患者在RDEA594治疗后其尿酸清除率和24小时尿的尿酸水平与对照组接近，但无尿酸过度排泄，因此肾结石风险极低；患者对RDEA594耐受性好，未发生严重不良事件。目前RDEA594的Ⅱb期临床试验正在进行。 痛风发作治疗 秋水仙碱 控制痛风急性发作的传统药物主要是非类固醇类抗炎药（NSAID）、秋水仙碱和皮质类固醇。目前仅有1项关于秋水仙碱治疗急性痛风发作的随机安慰剂对照临床试验，结果为，治疗48小时后大剂量秋水仙碱（平均6.7 mg）组患者疼痛缓解明显优于安慰剂组，但均出现腹泻。 最近的AGREE研究为随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验，对184例急性痛风发作患者分别予小剂量（首剂1.2 mg，1小时后0.6 mg，共1.8 mg）或大剂量（首剂1.2 mg，此后6小时内0.6 mg/h，共4.8 mg）秋水仙碱，或安慰剂。结果为，在小剂量组、大剂量组和安慰剂组，首剂给药后24小时、32小时疼痛改善[0-10视觉模拟评分（VAS）下降≥2分]患者的比例分别为43.2%、34.6%、17.2%和45.9%、38.5%、17.2%；小剂量组与大剂量组疼痛减轻50%的时间（24 h对24.5 h）及因24小时内疼痛无改善而使用解救药的患者比例（31.3%对34.6%）相似，3组使用解救药的时间分别为70 h、36.5 h和24 h；3组腹泻发生率分别为23%、76.9%和13.6%，小剂量组总体不良反应与安慰剂组相似（36.5%对27.1%），且明显低于大剂量组。药代动力学分析发现，秋水仙碱大剂量与小剂量方案血药峰浓度相似（6.8 ng/ml对6.2 ng/ml），但药物暴露量为小剂量方案的2倍。该研究证实，额外的秋水仙碱药物暴露未增加其疗效而仅增加副作用，因此，对早期痛风发作患者不主张应用大剂量秋水仙碱，而推荐小剂量方案。 IL-1受体拮抗剂 最近研究发现，NALP3炎症小体/IL-1通路在晶体诱导的关节炎中发挥重要作用，尿酸盐晶体通过活化NALP3、促进IL-1β合成导致炎症反应。 Canakinumab(ACZ885)为全人源化IL-1β单抗。有研究对200例接受Canakinumab或醋酸曲安奈德治疗的难治性痛风性关节炎患者观察8周后发现，与醋酸曲安奈德相比，Canakinumab 150 mg可快速缓解痛风性关节炎症状，使复发的相对危险性下降94%（45.4%对3.7%），且患者耐受性好。 Rilonacept为可溶性IL-1受体融合蛋白，可每周1次皮下注射160 mg。一项多中心随机双盲Ⅱ期研究显示，与安慰剂对比，rilonacept可使人均痛风发作次数明显减少（0.79对0.15），痛风发作≥1次者明显减少（45%对15%），而副作用无明显增加，主要为感染和骨骼肌肉系统异常，未发生死亡和严重感染。该研究证实，rilonacept明显减少痛风复发，且安全性好。 |
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降尿酸治疗 别嘌呤醇 别嘌呤醇是最常用的降尿酸药物，但许多患者血尿酸不能降至目标值，且存在安全性问题，其最严重副作用为别嘌呤醇超敏综合征（AHS），可致死。康纳（Khanna）发现，肾损害患者 ... 关键字：痛风治疗
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