基于对糖尿病病理生理学研究的深入，目前有数种全新降糖机制的药物正在进行上市前的研究阶段，他们分别是：2型钠葡萄糖转运子（SGLT-2）抑制剂、葡萄糖激酶活化剂、胰高血糖素受体拮抗剂和Sir2-样蛋白等。在刚刚结束的第44届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上就糖尿病治疗新药SGLT-2抑制剂和葡萄糖激酶活化剂的研究进行了专题研讨会。

SGLT2抑制剂在糖尿病治疗中的应用
         
在肾脏，葡萄糖可以自由地从肾小球滤过，但几乎在近曲小管主动转运而重吸收。其中两个钠-葡萄糖转运子对葡萄糖的重吸收发挥了重要作用，即SGLT1和SGLT2。SGLT2仅在近端小管的S1段特异表达，占重吸收作用的90%（图1）。而SGLT1主要在远曲小管表达，占重吸收作用的10%，另外在肠道和其他组织中也发现了SGLT1。这些转运子通过Na+/ATP酶泵发挥作用，并且通过葡萄糖转运子2（GLUT2）（图2）转移回血液中。这表明最有可能发展成药物作用靶点的是SGLT2转运子，一方面是它对葡萄糖的绝对重吸收作用，另一方面是它仅表达于肾脏。在对家族性肾性尿糖的研究，也证实了该途径的可行性。家族性肾性尿糖主要表现为不定量的尿糖（约10－120g/天），但患者一般状况良好，没有发现对健康不利的长期负面影响。这种良性尿糖主要是由于SGLT2转运子基因突变所致，这表明选择性地对SGLT2的药理抑制除了诱导糖尿外可能不会产生不良后果。

      
Figure 1. Sites of glucose reabsorption in the S1， S2， and S3 segments of proximal tubules.

      
通过作用于SGLT2转运子抑制肾糖的重吸收来治疗高血糖，为糖尿病的治疗提供了新的途径。尽管这个途径并不能直接作用于2型糖尿病的病理生理学，但是通过增加肾脏葡萄糖的排泄来降低血糖，会引起净能量的不足，促进体重下降并间接改善肥胖症状。研究发现这些药物可以和现有的降糖药物或胰岛素合用，发生低血糖的风险更低并有潜在降低体重的作用。长期临床试验的安全性和有效性将最终决定是否SGLT2抑制剂可以在2型糖尿病中的药物治疗中占有一席之地。在第44届EASD年会上，SGLT2抑制剂的2b期研究结果是令人鼓舞的，我们期待正在进行的dapagliflozin的3期研究的结果。

葡萄糖激酶激活剂

在这次研讨会上，美国学者J.Zhi综述了葡萄糖激酶激动剂在2型糖尿病治疗中的潜在作用。葡萄糖激酶（GK）是存在于肝脏和胰腺的一种关键酶。葡萄糖通过GLUT2进入β细胞，通过GK作用形成葡萄糖－6－磷酸（G6P），进而改变细胞内ATP/ADP比值，关闭ATP敏感的钾通道，使细胞膜去极化，并开放钙通道，促进胰岛素分泌。在肝脏，葡萄糖摄取也通过GLUT2进入肝细胞内，并形成G6P，引起葡萄糖酵解和糖原形成。在肝脏，在葡萄糖代谢过程中起限速作用的是GK而不是GLUT2。年轻发病的成年型2型糖尿病（MODY）是由于GK活性减弱，胰岛素分泌减少所致。设计葡萄糖激酶激活剂具有双重作用，一是改善胰岛β细胞的胰岛素分泌功能，促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌增加。二是刺激葡萄糖在肝脏中的有效利用，这类药物正在进行1期和2期临床试验。

总之，在这一研讨会上，参会者了解到了将来可能出现的一些新型的能够针对糖尿病多种病理生理学异常的新药和新方法。这些方法可能具有重要的临床价值，将会极大地丰富我们的临床治疗理念，为改善糖尿病人的生活质量带来新的希望。