| 11月6日，默沙东在郑州召开的第13届中华医学会糖尿病学会年会上宣布，国家食品药品监管局（SFDA）已正式批准磷酸西格列汀（捷诺维）在中国用于治疗2型糖尿病。该药是中国市场上首个二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂类药物。
“作为一种全新而且‘聪明’的药物，本品能够有效改善2型糖尿病患者的血糖控制。”中华医学会糖尿病学会主任委员纪立农教授介绍说，本品能够提高人体内“肠促胰岛激素”的生理机制，通过影响胰腺中的β细胞和α细胞来调节葡萄糖水平。而只有当β细胞出现功能障碍而引起胰岛素水平降低，或者当α细胞和β 细胞发生功能障碍，令肝糖产生无节制增加时，本品才会通过抑制二肽基肽酶起作用。 在两项双盲研究中（试验开始时，患者糖化血红蛋白水平在7%到10%之间），一组患者（473人）参加24周的研究，另一组患者（296人）参加18周的研究（均服捷诺维100毫克，每日一次）。结果显示，与安慰剂组相比，本品组患者糖化血红蛋白水平的均数差分别为-0.8%和-0.6%。本品治疗产生的糖化血红蛋白下降与患者的糖化血红蛋白基线水平相关。 此外，本品能在用餐时间、各餐间隔、整夜各个时段对葡萄糖做出24小时全天候响应。“像捷诺维这样不分餐前餐后且只要一天一次的口服药物，可以大大提高患者使用药物有效控制血糖的依从性。” 纪立农 教授强调。 增加体重是以往口服糖尿病药物带来的一个显著毒副作用。中华医学会内分泌学分会顾问 潘长玉 教授介绍，“本品可以延迟胃的排空，其作用于神经介质，会产生一定的饱腹感，可以达到控制体重的效果。” 潘长玉教授进一步指出，本品的创新机制在于只在必要的时候促进胰岛素分泌，从而降低葡萄糖水平，这样就能减少发生低血糖的风险。 据悉，自2006年10月以来，本品已在全球80多个国家获得批准，约120万糖尿病患者从中受益，且未发生严重不良反应。在美国，本品可以单用和与二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺胍类等联合用于2型糖尿病治疗。 捷诺维® （磷酸西格列汀）用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂类药物。 捷诺维®（磷酸西格列汀）单药治疗可显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平
在两项安慰剂控制的双盲研究中，试验开始时，患者糖化血红蛋白（HbA1c）水平略高或较高（平均水平为8％；受试者HbA1c水平在7％到10％之间），一组参加24周的研究（样本数n=473），一组参加18周的研究（样本数n=296）；与安慰剂组相比，捷诺维® 组日服捷诺维® 100毫克（每日一次），患者糖化血红蛋白水平的均数差非常明显，分别为-0.8％和-0.6％（p值小于0.001）。与其它治疗2型糖尿病的典型药物试验情况一样，捷诺维®治疗产生的糖化血红蛋白下降与患者的糖化血红蛋白基线水平相关。对两项单药治疗研究进行汇总分析，从预先设定的亚组的情况可以看出，当患者根据初始糖化血红蛋白水平分为三组，即略高的糖化血红蛋白水平（小于8％，样本数n=411），较高的糖化血红蛋白水平（大于或等于8％小于9％，样本数n=239）和最高的糖化血红蛋白水平（大于或等于9％，样本数n=119）时，与安慰剂组相比，18周后，各组的糖化血红蛋白均数差分别为-0.6％，-0.7％和-1.4％（治疗过程中，亚组间差异p小于0.001）。 捷诺维®（磷酸西格列汀）可通过降低餐后血糖（PPG）和空腹血糖（FPG）强效降低24小时糖化血红蛋白水平 捷诺维®能在用餐时间、各餐间隔、整夜各个时段对葡萄糖做出全天候响应。与安慰剂组做比较，对仅服用二甲双胍一种药物不能见效的患者进行为期24周的研究，结果发现，每天加用100毫克捷诺维®（日服一次）就能够产生显著疗效，与只服用二甲双胍的患者相比，餐后血糖降低51毫克/分升，而空腹血糖降低达25毫克/分升（p值小于0.001）。纪立农教授表示：“生活方式的干预虽然是最有效的，但是最不容易做到，所以像捷诺维® 这样的口服药物不分餐前餐后且只要一天一次的，可以大大的提高病人使用药物有效的控制血糖的依从性。” 使用捷诺维®（磷酸西格列汀）进行治疗不会增加体重，也不会带来低血糖的风险 “增加体重是很多口服糖尿病药物带来的一个显著副作用”潘长玉教授介绍，“但控制体重是捷诺维的一个比较重要的全新作用，捷诺维可以延迟胃的排空，作用神经介质，会产生一定的饱腹感，就可以达到控制体重的效果。”临床试验表明，与使用安慰剂相比，日服一次捷诺维®，体重变化不大。在两项为期24周的实验中，一组患者服用捷诺维®进行单药治疗（样本数n=193），另一组患者同时服用捷诺维®和二甲双胍（样本数n=399）。结果显示，患者平均体重分别下降0.2千克（使用安慰剂则下降1.1千克）和0.7千克（使用安慰剂则下降0.6千克）。整个临床研究过程中，因每日服用100毫克捷诺维®导致出现低血糖的比例与使用安慰剂时相似（分别为1.2％和0.9％）。 与葡萄糖相关的作用机制 捷诺维®的创新机制在于葡萄糖依赖性的作用，捷诺维®能够响应血糖增高，只在必要的时候作用，促进胰岛素分泌，从而降低葡萄糖水平，这样就能减少了低血糖的风险。捷诺维®通过抑制DPP-4酶，能够大幅提高活性肠促胰岛激素的水平，这样，促进胰腺β细胞合成、释放胰岛素，并减少胰腺α细胞分泌的胰高血糖素。潘教授进一步指出，“现在内分泌科6成以上的病人都是糖尿病人。医生也需要不断掌握新的治疗手段，熟悉新的药理机制，这种对β细胞和α细胞都有调节作用的创新机制将为广大糖尿病患者和内分泌科医生带来更多优化方案的选择。” 捷诺维®（磷酸西格列汀）临床研究项目不断增加 默沙东公司（MSD）的捷诺维®临床开发计划实力强大，而且规模仍在不断扩大。当前，有43项研究已经完成或正在进行，今年还将启动四项新的研究。约6,700名患者参加了默沙东公司的临床研究，其中4,700人左右采用捷诺维® 进行治疗。此外，约1,100名患者服用捷诺维®长达一年以上。 JANUVIA®与二甲双胍（MK-0431A）联合制剂的研究仍在进行中。 西格列汀可能引发胰腺疾病
最近美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）的研究人员发现，一种被广泛用于治疗2型糖尿病的药物可能对胰脏产生不良作用，在某些患者中可能会导致轻度胰腺炎，而且在长期使用此药的患者中发生胰腺癌的风险也会增加。《糖尿病》杂志在线发表的一项研究发现，西格列汀（sitagliptin），会引发被认为是胰腺炎风险因素的一些胰腺异常情况出现，并且随着时间的延续可能会最终导致胰腺癌。西格列汀是一类可以增强胃肠激素[如胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1,GLP-1，可有效降低2型糖尿病患者血糖水平]作用的新药。 此研究的主要研究人员Peter Butler教授说：“2型糖尿病是一个会跟随患者一生的疾病，因此患者经常会在几年时间内使用同一种药物，所以药物出现的任何不良作用都可能随着用药时间的延长而增加罹患胰腺癌的风险，这一问题非常值得引起大家的关注。现在让我们担心的是，直到胰脏被切除或者接受相关检查之前，都不会发现此药对胰脏这一意料之外的不良作用。” 美国FDA已经发出警告，提醒医务人员注意与艾塞那肽注射液（Byetta）相关的急性胰腺炎风险，该药与Januvia一样是用于治疗2型糖尿病的药物。由于还不清楚发生胰腺炎的病例和艾塞那肽注射液之间的关联机制，该药的生产厂家认为这一关联也有可能只是偶然的。而UCLA的研究认为，增强GLP-1作用的药物和胰腺炎之间可能确实存在关联，估计是因为该药增加了新生细胞堵塞胰腺管的几率。 在这一研究中，研究人员使用人类胰岛淀粉样多肽转基因（human IAPP transgenic，HIP）大鼠来测试西格列汀和二甲双胍（metformin）。二甲双胍是上世纪50年代开始使用的另一类糖尿病治疗药物，而且最近发现该药还具有抗肿瘤作用。研究人员希望可以发现这两种药物单独使用以及联合使用时，如何影响胰岛疾病的进展，尤其是它们如何影响胰岛内β细胞的。在代谢正常的人中，β细胞负责释放胰岛素，而在患有糖尿病的患者中β细胞释放胰岛素的量不足。HIP大鼠模拟了2型糖尿病患者中胰岛的代谢模式。研究人员用40只大鼠进行了为期12周的研究工作。 二甲双胍有保护作用？ 研究人员发现，这两种药物联合使用时会产生协同效应，对受试大鼠体内的β细胞起到保护作用，改善β细胞的功能，并增强对胰岛素的敏感度。然而单独使用西格列汀时，大鼠胰腺管内细胞生成率异乎寻常的高，有些大鼠胰腺导管细胞出现化生（ductal metaplasia），另外有1只大鼠发生了胰腺炎。而二甲双胍似乎可以减弱西格列汀的不良作用。 Butler教授说：“二甲双胍对西格列汀不良作用的抑制是非常吸引人的，而且可能会为我们提供一个安全使用GLP-1类药物的潜在方法。这一保护作用的机制可能是由于二甲双胍降低了大鼠体内血糖值，或者是由于该药最近被发现的抗肿瘤作用所致。”Butler教授还表示，目前此项研究是在大鼠中进行的，西格列汀这一不良作用也可能在人体中并不会出现。但从目前的这些研究发现来看，在其他新的数据出现之前，选择与二甲双胍联合使用GLP-1类药物的做法是明智的。 （资料来源：University of California, Los Angeles；编译：北小冉） [next]
西格列汀：突破T2DM治疗困境的新希望
编者按 2009年9月4日，中华医学会第八次全国内分泌学学术会议在南京召开，会议期间内分泌学会举办了一场专题研讨会，特邀数十位国内外内分泌学专家就二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的临床应用前景和治疗特性进行了深入讨论，并取得了诸多有建设性的共识。在此谨选取会议部分精彩内容与读者共享。 DPP-4抑制剂：引领T2DM治疗走出困境的新选择
来自美国西奈山医学中心的著名内分泌学家扎卡瑞·布鲁姆戈登（Zachary Bloomgarden）教授首先在会上介绍了DPP-4抑制剂为2型糖尿病（T2DM）治疗带来重大变革的潜力。他首先指出当前T2DM治疗领域存在的两大困境：其一是随着T2DM疾病的进展，降糖治疗的强度不断加大，低血糖事件成为影响安全性的重大问题，ACCORD研究中强化降糖组严重低血糖事件风险和死亡率显著增高的教训已为我们敲响了警钟；其二是尚无有效手段保护胰岛β细胞功能并延缓T2DM疾病进展，UKPDS研究中血糖控制良好的患者在治疗6年后已有超过半数需要注射胰岛素，10年后大多数患者已无法实现血糖达标。上述两大困境的存在已成为阻碍T2DM治疗取得突破的瓶颈。
在现行的T2DM治疗路线图中，患者一经诊断即应接受二甲双胍治疗，如血糖控制不达标，可选择加用磺脲类、噻唑烷二酮类（TZD）或胰岛素等。然而现有各类降糖药物均有不同程度的不良反应，例如磺脲类和胰岛素可增加体重并增加低血糖风险，二甲双胍和α-糖苷酶抑制剂有消化道不良反应，二甲双胍用于肾功能不全者可能引起乳酸中毒，TZD类可引起水肿、体重增加并增加心衰和骨折风险。在制定降糖方案时，应当权衡降糖获益与上述不良反应风险。
肠促胰岛激素降糖作用的发现为T2DM治疗带来了全新的契机。在进食葡萄糖后，人体小肠内分泌细胞会产生一类促进胰岛素释放的多肽激素，此类物质的胰岛素促泌作用仅在较高的葡萄糖水平发挥，还具有保护β细胞功能并抑制其凋亡的潜力，因此能提高体内肠促胰岛激素水平的药物很可能具有基本不引起低血糖并延缓T2DM进展的作用。肠促胰岛激素在体内可被DPP-4快速降解，DPP-4抑制剂通过抑制肠促胰岛激素的降解而提高其水平，进而发挥降糖作用（图1），成为近年异军突起的一类新型降糖药。西格列汀作为第一种被批准用于治疗T2DM的DPP-4抑制剂，其疗效已在多项临床研究中得到了验证，有望成为突破T2DM治疗困境的新选择。
图1 肠促胰岛激素（GLP-1和GIP）在血糖控制中的作用机制
图2 二甲双胍基础上联用格列吡嗪和西格列汀的降糖疗效与安全性对比
系统认识西格列汀的治疗特性
与会专家回顾了有关西格列汀的部分重要文献，并对西格列汀药理作用、临床疗效与安全性基本达成以下共识：
1. 西格列汀的降糖疗效：单药对糖化血红蛋白（HbA1c）的降幅可达0.6%～0.9%。在亚洲多国进行的临床研究证实，该药单药可在亚洲患者中实现1%的HbA1c降幅，对空腹血糖和餐后血糖的降幅分别可达1.0～1.9 mmol/L和3.0～3.5 mmol/L。与加用磺脲类药物相比，在二甲双胍基础上加用西格列汀至少可以获得相同的降糖幅（图2）。西格列汀对磺脲类失效的患者仍有显著的降糖作用。
2. 西格列汀特点和优势
降糖幅度：一项头对头研究中，西格列汀与格列吡嗪降低HbA1c效果接近；
低血糖风险：呈葡萄糖依赖性发挥降糖作用，基本没有引起低血糖的风险；
对体重的影响：西格列汀不增加体重；
用于肾功能不全患者：没有引起乳酸中毒的风险；
用药简便性：无需三餐前服用，每日一次口服即可有效控制血糖；
3. 西格列汀对肠促胰岛激素的作用：胰高血糖素样肽1（GLP-1）是多种肠促胰岛激素中发挥胰岛素促泌作用的主要物质，西格列汀100 mg口服后可使餐后GLP-1水平增加1～2倍以上，服药后次晨的GLP-1水平升高仍较明显，提示西格列汀不仅升高餐后GLP-1浓度，还增加GLP-1的基础水平。
4. 对胰岛β细胞的作用：临床前研究显示，GLP-1可抑制β细胞凋亡，促进β细胞新生，增加动物的β细胞数量；在临床研究中，T2DM患者持续口服西格列汀较磺脲类可显著改善稳态模型评估（HOMA-β）指标。
5. 西格列汀适用的患者类型：初次诊断的T2DM患者以生活方式干预无法达标者，可考虑应用西格列汀单药治疗。在现有临床研究证据支持下，美国除批准西格列汀单药治疗外，还批准该药用于以下T2DM患者：二甲双胍或磺脲类控制不达标的患者可考虑联用西格列汀，二甲双胍联合磺脲类仍不达标的患者可考虑加用西格列汀作为第三种口服药。应用胰岛素的患者加用西格列汀的适应证已报送FDA审批。
6. 西格列汀在人体的半衰期约为12.4小时，100 mg口服后24小时内可持续抑制80%以上的DPP-4活性，因此每日口服一次即可有效发挥降糖作用。该药的药代动力学特征基本不受进食影响，79%以上以原形经尿液排出。为获得与肾功能正常者服用100 mg/d相同的血药浓度，中、重度肾功能不全（包括终末期肾病）患者应分别将剂量减至50 mg/d和25 mg/d，轻度肾功能不全、轻至中度肝功能不全的患者无需调整剂量。
7. 西格列汀对各类细胞色素P450（CYP）药物代谢酶系、药物转运蛋白系统无明显激动或抑制作用，因此基本不会与依赖这些系统代谢或转运的药物发生相互作用。已有研究分别显示西格列汀对二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法林、环孢素、口服避孕药、降压药、抗抑郁药、镇痛药等多种常用药物的药代动力学基本无影响。
8. 西格列汀的长期安全性尚待大规模前瞻性临床研究验证，但根据迄今近6000人-年的临床研究和超过80万例患者的临床应用验证，并未发现该药有任何值得注意的长期安全性问题。
 About JANUVIA JANUVIA is a once-daily pill that, along with diet and exercise, helps lower blood sugar levels in people with type 2 diabetes. It's a type of prescription diabetes medicine called a DPP-4 inhibitor (blocker). DPP-4 blockers enhance the body's own ability to control blood sugar levels. A doctor may prescribe JANUVIA alone or together with certain other diabetes medicines to help control blood sugar. JANUVIA (jah-NEW-vee-ah) is a once-daily prescription pill that, along with diet and exercise, helps lower blood sugar levels in people with type 2 diabetes. Important Information About JANUVIA JANUVIA has not been studied with insulin and should not be used to treat patients with type 1 diabetes or diabetic ketoacidosis (increased ketones in the blood or urine) or used if you are allergic to JANUVIA. Your doctor may perform blood tests from time to time to measure how well your kidneys are working. If you have kidney problems, your doctor may prescribe lower doses of JANUVIA. When JANUVIA is used with a sulfonylurea, low blood sugar (hypoglycemia) can occur. To avoid this risk, your doctor may prescribe lower doses of the sulfonylurea. Allergic reactions, which may be serious, including rash, hives, and swelling of the face, lips, tongue, and throat that may cause difficulty breathing or swallowing, can occur. If you have an allergic reaction, stop taking JANUVIA and call your doctor right away. The most common side effects include upper respiratory tract infection, stuffy or runny nose and sore throat, and headache. Information on Januvia Learn more about usage, cautions, and possible side effects . Bottle Common uses Before using Directions Cautions Possible side effects Drug interactions If you take too much Additional information |