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优化基础胰岛素治疗策略

2009-12-10 11:01:28 作者：新特药房来源：中国医学论坛报浏览次数：62 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 回顾·胰岛素发展简史 “胰岛素（insulin）”一词源于拉丁语“岛（island）”。在胰岛素问世之前的三千多年里，被诊断糖尿病就意味着不断消瘦直至死亡。1921年，加拿大医师Banting等从胰岛中成功提取 ...

回顾·胰岛素发展简史

   “胰岛素（insulin）”一词源于拉丁语“岛（island）”。在胰岛素问世之前的三千多年里，被诊断糖尿病就意味着不断消瘦直至死亡。1921年，加拿大医师Banting等从胰岛中成功提取出这种多肽激素，并于次年将其成功应用于第一例糖尿病患者。1923年，Banting等因此获得诺贝尔生理学或医学奖。同年，胰岛素开始广泛应用于糖尿病治疗。此后的86年，“胰岛素虽然不能治愈糖尿病，但却持续不断地挽救着人类数百万生命。”

     胰岛素问世以来，其剂型、浓度、来源、纯度及给药途径不断推陈出新，为糖尿病患者带来了更多选择与获益。1936年，首个长效胰岛素——精蛋白锌胰岛素（PZI）问世。1946年，中效低精蛋白胰岛素（NPH）问世。1965年，中国学者首次人工合成了具有全部生物活性的结晶牛胰岛素。1996年，FDA批准首个重组人胰岛素类似物上市。2004年，首个长效重组人胰岛素类似物——甘精胰岛素获准上市，这些大事件无疑体现了人类对胰岛素孜孜不倦的探索脚步。

    探索·基础胰岛素优化治疗策略

     随着胰岛素的不断更新，越来越多的基础与临床研究已证实，应用中长效胰岛素可补充基础胰岛素分泌不足，从而更有效实现血糖控制。2009年，美国糖尿病学会/欧洲糖尿病研究学会（ADA/EASD）更新的2型糖尿病治疗管理共识指出，生活方式干预联合二甲双胍治疗仍无法血糖达标的患者，可考虑予以早期联合胰岛素或磺脲类治疗。糖化血红蛋白（HbA1c）＞8.5%或有高血糖继发症状的患者，推荐胰岛素治疗，一般使用基础胰岛素。甘精胰岛素作为首个可溶性长效胰岛素类似物，拥有完善的基础研究与临床证据。近期，甘精胰岛素相关研究频频发表于国际学术会议，从疗效、安全性、患者生活质量等方面对优化基础胰岛素治疗策略进行了全面探索。

    探索1：如何更有效控制血糖？

     血糖控制是衡量降糖疗效的客观指标。在本届IDF年会上发表了一项入选11个亚洲国家2679例2型糖尿病患者的FINE亚洲研究。这项观察性研究的结果表明，初始甘精胰岛素治疗较NPH胰岛素和地特胰岛素的降糖作用更强，三组患者HbA1c分别较基线下降2.1%、1.9%和0.8%（图1）。无独有偶，英国THIN（健康改善系统）数据库的一项分析发现，起始甘精胰岛素治疗1年，患者HbA1c降低1.2%，而NPH和地特胰岛素分别降低0.9%和1.0%。

     甘精胰岛素对亚洲及英国患者的疗效，在美国患者中也得到了验证。近期公布的一项美国回顾性研究，入选了2005-2008年期间接受甘精胰岛素（n=7511）或地特胰岛素（n=1481）治疗的2型糖尿病患者。入选患者均为胰岛素初治者，此前均接受口服降糖药治疗。两组患者HbA1c水平相近，但甘精胰岛素组患者的既往住院率、急诊率及有病史记录的低血糖发生率显著高于地特胰岛素组，且该组患者的全因及糖尿病相关治疗费用也较高，而后者的全因及糖尿病相关处方费用较高。治疗1年后，甘精胰岛素组患者校正后（年龄、性别、低血糖、基线HbA1c等）的平均HbA1c显著低于地特胰岛素组（7.8%对8.1%，P=0.023），排除患者基线时入院情况的影响后，仍能得到相同结论（8.2%对8.7%，P=0.038），且两组低血糖发生率无显著差异。

   上述研究结果与博拉（Borah）近期发表在《临床治疗学》（Clin Ther）杂志上的分析相似，后者也发现甘精胰岛素较地特胰岛素控制血糖的效果更佳（进一步降低HbA1c达0.4%）。

    探索2：如何更节省胰岛素用量？

    在降糖疗效相同的情况下，胰岛素用量节省表明药物疗效剂量比较高，有益于减少药物用量及与之相关的不良反应。美国一项荟萃分析入选2000- 2008年期间符合要求的23项随机对照临床试验，其中20项研究应用了甘精胰岛素（剂量为每日1次），3项研究应用了地特胰岛素（剂量为每日1~2次）。患者经胰岛素类似物治疗大于24周后（2项研究除外），两组HbA1c均降低1.4%，但甘精胰岛素组与地特胰岛素组的每日胰岛素用量有显著差异，研究终点时分别为23~68 U及37~78 U。此外，甘精胰岛素组的最终用量及HbA1c每下降1%所需用量均显著小于地特胰岛素组（36.6 U/d对51.5 U/d，26.7 U对36.1 U，图2），且甘精胰岛素应用更便捷（仅每日1次注射），两组体重增加亦无差异。然而，由于该荟萃分析中应用地特胰岛素的患者相对较少（1086例对4295例），作者指出应谨慎解释上述研究结果。

   探索3：如何减少不良反应发生？

   不良反应既可抵消降糖带来的益处，又会降低患者的治疗依从性，从而影响血糖控制。近期公布的L2T3研究（每日1次注射甘精胰岛素与每日2次地特胰岛素头对头比较研究）入组了964例口服降糖药血糖控制不佳的2型糖尿病患者，在二甲双胍基础上随机加用甘精胰岛素每日1次或地特胰岛素每日2次治疗。研究结束时，两组基线至终点的HbA1c变化相似，但甘精胰岛素组脱落率显著低于地特胰岛素组（4.6%对10.1%，P=0.001）。后者退出研究的主要原因是药物不良反应，包括皮肤反应。此外，两组总体低血糖和夜间低血糖发生率相似，但每日1次甘精胰岛素组日间低血糖发生率显著低于每日2次地特胰岛素组（每例患者每年发生1.06次对1.64次，P=0.046），提示甘精胰岛素每日1次治疗由于对注射部位的刺激较小、不良反应较少，更易被患者接受，从而提高了患者的治疗依从性，有助于血糖的长期控制。

   探索4：如何提高患者生活质量？

    糖尿病是一种慢性疾病，优化治疗策略不仅包括了有效控制血糖，减少不良反应发生，更重要的是提高患者生活质量，这更符合“以人为本”的治疗理念。近期公布的一项荟萃分析表明，改善HbA1c将显著增加患者自我报告的治疗满意度，HbA1c每降低1%，患者满意度提高10%~20%。由此可见，有效控制血糖本身就是提高患者生活质量的重要手段。此外，一项纳入17项随机对照临床试验的实验性综述也表明，与速效胰岛素及口服降糖药相比，接受基础胰岛素治疗患者的治疗满意度及健康相关的生活质量（HRQoL）最高，这与基础胰岛素除疗效确切外，由于使用方便，能进一步改善患者健康状态有关。

    近期发表的多项甘精胰岛素相关研究涉及了能真实反映临床治疗现状的观察性研究，设计缜密的随机对照临床试验，还有对多项随机对照临床试验进行分析的荟萃分析。这些证据级别不同的研究得到了相似的结果，进一步证实了甘精胰岛素作为基础胰岛素治疗的有效性及安全性优势，为2型糖尿病的优化治疗策略提供了证据，也将对临床实践产生深远影响。