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关注2型糖尿病降糖策略和多因素管理

2009-12-10 11:05:38 作者：新特药房来源：中国医学论坛报浏览次数：44 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 2009年11月4-6日，中华医学会糖尿病学分会第13次全国会议在郑州召开，专家学者们汇聚一堂，交流糖尿病领域最新进展。会议期间，卫生部北京中日友好医院杨文英教授、北京大学第一医院高妍教授分别解析了最 ...

2009年11月4-6日，中华医学会糖尿病学分会第13次全国会议在郑州召开，专家学者们汇聚一堂，交流糖尿病领域最新进展。会议期间，卫生部北京中日友好医院杨文英教授、北京大学第一医院高妍教授分别解析了最新2型糖尿病治疗指南和ADVANCE最新亚组分析结果，第二军医大学长海医院邹大进教授和北京大学人民医院孙宁玲教授则就2型糖尿病的多因素管理及降压治疗策略做了专题报告。现撷取其部分报告内容，以飨读者。

    最新指南解读个体化目标设定与安全达标很重要

    杨教授指出，指南制定需要考虑循证证据和本土特点。就前者而言，近年来发布的多项大规模研究（如UKPDS、ACCORD、VADT、ADVANCE）提供了较丰富的证据。但这些研究也引发了强化降糖之争。强化降糖到底有益吗？2009年8月最新发布的纳入上述4项研究的CONTROL荟萃分析显示，严格控糖可减少大血管事件。而且，今年国际糖尿病联盟（IDF）大会上公布的ACCORD、ADVANCE最新分析均证实，糖化血红蛋白（HbA1c）水平与大血管风险正相关。这说明严格降糖并没有错，临床更须关注的是治疗时机、目标、方案选择等。

    时机——早期降糖达标，获益更多

    长达30年随访的UKPDS显示，新诊断2型糖尿病患者接受强化治疗（磺脲类/胰岛素），大血管和微血管事件均显著降低。VADT研究最新分析也显示，病程短于15年者降糖获益更多。由此可见，早期降糖达标是提高患者获益的重要策略。

    目标——关注安全性，个体化设定

    在ACCORD及VADT研究提示严重低血糖危害后，人们更加关注降糖安全性，强调个体化设定目标值的重要性。如2009年ADA/ACCF/AHA联合声明指出：对病程短、预期寿命长且未合并严重心血管疾病的患者，应设定比7%更低的目标；对有严重低血糖发作史，预期寿命短，合并进展性心血管、微血管并发症或多种其他疾病，长病程的患者，HbA1c目标值应适当放宽。IDF 2009指南更新也指出，胰岛素治疗者的血糖目标值应略高（HbA1c<7%），生活方式干预者的血糖目标值应略低（HbA1c< 6%），同时应基于治疗方案适时改变目标值。

    方案选择——安全、有效、达标

    随着ADVANCE研究结果的发布及循证证据的积累，2008 ADA/EASD共识、NICE指南及2009南非指南均将磺脲类药物的治疗地位提至一线、核心位置，且特别提到1日1次使用的长效磺脲类药物是很好的选择。

    分析磺脲类药物被推荐为核心治疗的原因可见，首先其降糖疗效好（HbA1c降幅可达1.0%~2.0%），其次安全性久经考验，尤其是第二代磺脲类药物（如格列齐特缓释片，商品名达美康缓释片）的低血糖风险大为降低，最后性价比高和使用方便也是重要因素。正如ADVANCE研究所示，以达美康缓释片为基础的强化治疗可长达5年有效降糖达标，且不增加体重，低血糖风险低。CONTROL荟萃分析也显示，与其他方案相比，只有该方案可减少全因死亡和心血管死亡（图1）。因此，基于长期肯定的疗效和安全性，以达美康缓释片为代表的磺脲类药物在众多指南中被作为一线治疗药物推荐。

    ADVANCE解析不同亚组人群中实现安全有效降糖

     IDF大会上，ADVANCE研究亚组数据更新。高教授指出其结果显示以达美康缓释片为基础的降糖策略具有较广泛的人群适应性。而具体分析该研究获成功的原因，药物选择与方案制定均是重要因素。

    不同亚组人群广泛获益

    有效降糖分析显示，无论何时干预（图2），基线血糖水平如何（HbA1c为7%~8%、8%~9%、9%~10%或>10%），是否肥胖（BMI为<25、25~30或>30 kg/m2），年龄大小（65~75或>75岁），病程长短（<5、5~10或>10年），以达美康缓释片为基础的降糖策略均可有效降糖。

    老年患者低血糖发生率也很低 ADVANCE研究已显示，强化组与标准组相比低血糖风险仅轻度增加（2.7%对1.5%，HR=1.88）。而最新亚组分析进一步证实，即使对老年患者，强化组低血糖风险也很低（表）。

    体重增加主要为TZD和胰岛素治疗人群对不同药物治疗亚组患者体重的分析显示，达美康缓释片单药治疗组及联合二甲双胍治疗组患者体重未增加，体重增加的患者主要存在于接受噻唑烷二酮（TZD）类药物和胰岛素治疗的人群。

    探ADVANCE成功原因

    ADVANCE研究及其陆续发布的亚组分析结果均显示，以达美康缓释片为基础的降糖策略能长期平稳控制HbA1c，低血糖发生率极低且不增加体重，还可减少血管并发症。究其原因，与研究中所用的平稳渐进降糖策略和达美康缓释片的药物特点均相关。

    缓释剂型确保24小时平稳降糖达美康缓释片采用了创新的缓释剂型，其活性成分释放符合人体24小时血糖昼夜变化谱，尤其是日间血药浓度较高，从而有效控制三餐血糖。

    抗氧化应激特性保护β细胞，确保长期有效控制血糖研究显示，达美康缓释片可减少人胰岛β细胞凋亡，且其作用是格列本脲的3倍，因此显示出与格列本脲相比显著延迟起始胰岛素治疗时间的作用，可长达14.5年有效控糖。

    高可逆性结合呈血糖依赖性促胰岛素释放，且保障安全性达美康缓释片的降糖作用有血糖依赖性，并与胰腺磺脲类受体高度可逆结合。一旦血糖接近正常，达美康缓释片便与磺脲类受体解离，不再促进胰岛素分泌，避免过度刺激β细胞，从而减少低血糖和体重增加。

    高选择性作用于胰腺受体，有利于心脏保护磺脲类受体不仅分布在胰腺，还分布在心脏。达美康缓释片可高选择性地作用于胰腺SUR1受体，有利于心脏保护。Danish研究提示，达美康缓释片具有减少心肌梗死的患者总死亡风险的趋势。

    多因素管理强化降糖降压更多血管获益

    糖尿病并发症包括微血管和大血管病变。邹教授指出，与微血管事件相比，大血管事件发生风险更高。根据现有证据，降糖治疗可显著减少微血管事件，大血管获益还有待长期观察。但ADVANCE研究已证实，强化降压有显著大血管益处：与安慰剂相比，培哚普利-吲达帕胺治疗可显著降低全因死亡率（降幅为14%）和心血管死亡率（降幅为18%）。而回顾众多研究显示，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）虽能降压但不能降低大血管风险。而且，当联合强化降糖降压后，患者获益进一步提高。ADVANCE联合降糖降压分析即显示，培哚普利-吲达帕胺与达美康缓释片联用可使全因死亡率显著降低18%，心血管死亡率降低24%。相比之下，其他降压药与其他磺脲类药物常规治疗仅能使心血管死亡率降低11%。

    选择有循证证据证实的有效降低大血管事件风险的降压药物对2型糖尿病患者十分重要。孙教授分析了多项研究证据，指出对于利尿剂的选择，吲达帕胺缓释片不同于其他噻嗪类利尿剂，可单独用于高血压治疗且小剂量使用安全有效。而对于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的选择，在拥有用于糖尿病患者证据的ACEI（贝那普利、福辛普利、雷米普利和培哚普利）中，培哚普利在不同血压和疾病状态下糖尿病患者中都获得了一致的阳性结果。同时，培哚普利-吲达帕胺是唯一在2型糖尿病患者中获得大型循证证据的联合降压方案。

    总之，改善2型糖尿病患者长期转归，须多因素干预，如降压、调脂、抗栓等，现有证据提示，培哚普利-吲达帕胺强化降压与达美康缓释片强化降糖联用，可使患者获得更多血管益处，尤其是减少心血管死亡。（小山整理）