发现·肠促胰岛激素与DPP-4抑制剂
近年来，肠促胰岛激素（incretin）因其独特的血糖调节作用而备受关注，成为基础与临床研究的热点。目前发现的肠促胰岛激素主要有两种：胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。GLP-1能通过葡萄糖依赖方式刺激胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制α细胞释放胰高血糖素，还能抑制胃排空、减轻食欲和体重、促进β细胞功能恢复，为糖尿病治疗带来了全新契机。然而，GLP-1的半衰期仅1~2分钟，极易被DPP-4降解，因此通过抑制DPP-4活性来提高GLP-1浓度，无疑成为了颇具前景的糖尿病治疗新策略。

西格列汀作为一种高选择性DPP-4抑制剂，分别于2006年10月及2007年3月获得美国食品与药品监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMEA）批准上市，用于治疗2型糖尿病。2009年9月29日，西格列汀获得SFDA批准上市，成为首个登陆中国的口服DPP-4抑制剂，为中国患者提供了更多药物治疗选择。

盘点·西格列汀的全球证据

疗效分析

单药治疗 两项研究分别入选了242例及473例2型糖尿病患者，随访18周及24周后，西格列汀100 mg/d单药治疗组与安慰剂组相比，糖化血红蛋白（HbA1c）显著下降0.6%及0.79%。另一项为期12周的日本研究也证实了西格列汀单药治疗对血糖控制的疗效，患者HbA1c较安慰剂组显著降低1.05%。

联合治疗 多项临床研究将西格列汀与不同口服降糖药联用后，均证实西格列汀在基础治疗上拥有进一步改善血糖控制的效果（表）。其中一项研究比较了二甲双胍与西格列汀或磺脲类联用的降糖疗效，随访52周后，两种联合治疗方案的降糖疗效无显著差异。然而，二甲双胍联合西格列汀治疗使患者体重减轻1.5 kg，二甲双胍联合磺脲类（尤其是格列吡嗪）治疗使患者体重增加1.1 kg，且前者低血糖发生率也显著低于后者（5%对32%）。

另有一项随机双盲安慰剂对照研究表明，西格列汀与二甲双胍初始联合治疗24周后，HbA1c较基线的降幅大于任何单药治疗组，表明西格列汀与二甲双胍的作用互补，且以近似累积的模式联合作用（图）。上述研究之后开展的一项为期30周、添加活性药物对照的延长期研究表明，西格列汀联合二甲双胍的降糖疗效依旧显现，该组患者HbA1c降幅大于任何单药治疗组，充分体现了这种初始联合治疗方案的优势。值得注意的是，无论西格列汀单药或联合治疗，基线HbA1c水平越高者的HbA1c降幅越大，表明这部分患者能从西格列汀治疗中获益更多。

安全性分析
2008年发表的一项汇总分析比较了西格列汀（n=3415）与非西格列汀（n=2724）治疗的安全性后表明，两组患者总体不良反应发生情况相似，但就发生率均＞3%的临床不良事件而言，西格列汀组低血糖发生率显著低于非西格列汀组（3.4%对10.9%），充分体现了西格列汀治疗的安全性。

聚焦·西格列汀的亚洲证据

2009年，《糖尿病研究与临床实践》（Diabetes Res Clin Pract 2009, 83: 106）杂志上发表了一项旨在评价西格列汀治疗中国、印度和韩国2型糖尿病患者疗效与安全性的研究。该研究入选530例（中国患者245例）通过饮食及运动措施干预后，血糖仍无法得到有效控制的2型糖尿病患者，经西格列汀100 mg/d治疗18周后，HbA1c较安慰剂组显著降低达1.0%，且西格列汀组HbA1c达标率（HbA1c＜7.0%）显著高于安慰剂组（20.6%对5.3%）。按基线HbA1c水平将接受西格列汀治疗的患者进行分层后发现，基线HbA1c≥10%的患者与全部患者（HbA1c=8.7%）相比，HbA1c降幅更大（1.4%对1.0%）。

研究结果还表明，西格列汀对空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖（2HPG）及β细胞功能等均能产生有益影响。与安慰剂组相比，西格列汀组FPG和2HPG分别显著降低1.7 mmol/L及3.1 mmol/L，而胰岛素分泌指数（胰岛素生成指数×胰岛素敏感性指数）显著升高0.5。此外，西格列汀在亚洲患者中耐受性良好，体重改变或不良反应（包括低血糖）发生率较安慰剂无显著差异。

探索·西格列汀改善β细胞功能

2型糖尿病患者存在多种胰岛β细胞功能异常的表现，因此完善的降糖治疗不仅应针对血糖降低本身，还应兼顾β细胞功能的改善。

一项为期18周的研究表明，西格列汀100 mg/d单药治疗组的稳态模型评估法胰岛β细胞基础分泌指数（HOMA-β指数）和胰岛素原/胰岛素比值均较安慰剂组显著改善（12.1%对1%；-0.05对0.07），且上述结果在另一项为期24周的研究中再次得到了验证。此外，西格列汀联合二甲双胍或吡格列酮治疗24周的2项研究也观察到联合治疗可显著改善β细胞功能。

另有一项基础研究评估了西格列汀类似物对高脂饲料/链脲菌素（HFD/STZ）糖尿病小鼠模型β细胞群的影响，免疫组化方法显示，不同浓度的西格列汀类似物呈剂量依赖性地增加胰岛素分泌，同时减少胰高血糖素分泌。对小鼠胰岛α细胞群/胰岛细胞面积及胰岛β细胞群/胰岛细胞面积进行定量分析后，进一步证实了西格列汀改善β细胞功能的结论。

综上所述，西格列汀作为全球首个上市的DPP-4抑制剂，拓展了降糖药物的选择领域，是优化糖尿病治疗策略的全新探索。西格列汀优越的降糖疗效与安全性，以及该药改善胰岛β细胞功能的作用，将得到越来越多基础研究与临床试验的验证，无疑为糖尿病患者长期有效控制血糖带来了新希望。