施维雅公司（Servier）的伊伐布雷定（Ivabradine，Procoralan）日前获得欧洲药品管理局（EMEA）的批准，用于禁用或不耐受β受体阻断剂、窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛患者的对症治疗。本品是首个选择性特异性If抑制剂，此次获得了27个欧盟国家的批准。 　本品是过去20年内心血管疾病治疗中最显著的进展之一。本品是首个纯粹的降心率因子，选择性作用于窦房结，而对心内传导、心肌收缩力或心室复极化无影响。本品为薄膜包衣片，共有5和7.5mg 2种剂量，未来几个月内将在欧盟上市。 　本品在降低心率方面显示出疗效和显著的剂量依赖性，这反映出心率-收缩压乘积的降低导致了心肌耗氧量的减少。4项纳入3222例慢性稳定型心绞痛患者的双盲对照的临床研究采用标准运动耐受测试评估了本品的抗心绞痛和抗缺血疗效。5和7.5mg本品1日2次用药显著降低了心绞痛的发作，24小时内1日2 次给药疗法显示出一致的疗效。在至少治疗1年的患者（713例）中，心率持久降低，停药后未出现反弹。而且未发现对葡萄糖或血脂代谢的影响。    对照研究表明渐增量的ivabradine――I(f)类抑制剂新药中的第一种――治疗心绞痛的安全性、有效性比得上阿替洛尔。Ivabradine正由Servier公司研制，将以Procoralan的商品名上市。    据加拿大蒙特利尔心脏研究所的助教塔迪夫（Jean-Claude Tardif）说，ivabradine没有β受体阻断剂类的副作用。他8月31日在欧洲心脏病学会的会议上提交了INITIATIVE试验的结果：研究共纳入939名稳定型心绞痛（至少三个月）或有冠状动脉病史的病人，被随机分为或接受ivabradine（5 mg或7.5 mg，bid），或阿替洛尔（50 mg，一天一次），连续4周。一个月后，各组均调高剂量：ivabradine 7.5 mg 或10 mg（bid）或阿替洛尔100 mg（一天一次）。研究初、1月和4月时病人接受踏车试验。    Ivabradine改善运动能力和增加运动致缺血时间的效果与阿替洛尔相当，7.5 mg bid的平均运动时间增加86.8秒，10 mg bid组增加91.7秒，阿替洛尔100mg组增加78.8秒。作者接受采访时指出这一新药最令人印象深刻的是没有副作用，“我们没见到一例象β受体阻断剂那样的性功能障碍、疲劳、支气管痉挛或房室阻滞”。塔迪夫还说，该药通过对窦房结的特别作用减慢了心率。唯一一个不好的方面是使用ivabradine的人轻度视觉症状，导致5人停止治疗。    美国北卡大学史密斯（Sidney Smith）称这个研究结果“表明ivabradine有可能添入现有治疗，它可以改善冠状动脉病人的生活，但很重要的一点是确定它是否能减少死亡率和发病率”。他认为INITIATIVE特别有吸引力的一个发现是该药没有支气管痉挛，“这是许多使用β受体阻断剂的人遇到的问题，而此药对这些病人可能有所帮助”。 Procoralan(R) (ivabradine), the first pure heart rate-lowering agent, receives marketing authorization in Europe Procoralan (ivabradine, Servier), the first selective and specific If inhibitor, has received marketing authorization in 27 European countries from the European Medicines Evaluation Agency (EMEA) for the symptomatic treatment of chronic stable angina pectoris in patients with normal sinus rhythm who have a contraindication or intolerance to beta-blockers. Procoralan has been discovered and developed by Servier and represents one of the most important advances in cardiovascular treatment over the last two decades. Procoralan is the first pure heart rate-lowering agent and acts by selective inhibition of the cardiac pacemaker If current that controls the spontaneous diastolic depolarization in the sinus node and regulates heart rate. Procoralan's effects are selective to the sinus node and the new agent has no effect on intracardiac conduction, myocardial contractility or ventricular repolarization. Unlike beta-blockers, the most common current treatment for angina, Procoralan is free from sexual disturbances, respiratory side effects caused by constriction or spasm of the airways, bradycardia or rebound phenomena. Procoralan and heart rate reduction "Heart rate reduction is widely recognized as an important approach for the prevention and treatment of angina and pure heart rate reduction with ivabradine provides a promising new alternative to current treatment," says Professor Kim Fox, MD, from the Royal Brompton Hospital, London, UK. Heart rate reduction is one of the main therapeutic goals in angina treatment. However, existing treatments do not exclusively reduce heart rate and their use is often associated with unwanted pharmacological actions and poor tolerability. Moreover, stable angina patients very often have a high heart rate. Procoralan provides an effective and significant, dose-dependent reduction in heart rate, which is also reflected in a reduction in the rate pressure product leading to a reduction in myocardial oxygen consumption. A large clinical program including almost 5000 patients has demonstrated the efficacy and tolerability of Procoralan. The antianginal and anti-ischemic efficacy of Procoralan was evaluated using a standardized exercise tolerance test in four double-blind randomized trials (two versus placebo, and one each versus the beta-blocker atenolol and the calcium channel blocker amlodipine) involving 3222 patients with chronic stable angina. Procoralan (5 mg and 7.5 mg twice daily) was associated with a significant decrease in angina attacks, and the twice-daily dosage regimen provided uniform efficacy over 24 hours. A sustained reduction in heart rate was demonstrated in patients treated for at least one year (n=713) and no rebound effect occurred following the withdrawal of treatment. Moreover, no influence on glucose or lipid metabolism was observed. The recommended starting dose of Procoralan is 5 mg twice daily followed by uptritration to 7.5 mg. The new drug will be available as film-coated tablets containing 5 mg and 7.5 mg ivabradine and will be launched over the next few months in European countries. Future perspectives Beyond the clinical program in stable angina, different indications for Procoralan will also be investigated. In this context, the morbidity/mortality trial BEAUTIFUL has recently been initiated. This large study will include more than 10 000 coronary patients with left ventricular dysfunction from 33 different countries. The aim of the study is to demonstrate the prognostic benefits of Procoralan in this population, with the study results expected in 2008. In addition, the efficacy of Procoralan in other indications such as heart failure or acute coronary syndrome will also be explored in the future.      最新研究结果显示，Procoralan可降低心脏病事件发病率 西班牙巴塞罗那2009年8月31日电 /美通社亚洲/ -- 根据今天在欧洲心脏病学会 (ESC) 大会上公布的信息，在参与 BEAUTIFUL 研究的心绞痛患者中有重要新发现：Procoralan®（伊伐布雷定 (ivabradine)）可使心脏病事件发生率降低42%。这一点在静息心率大于或等于70次/分钟的患者中尤为明显，在这些患者中，Procoralan®可使心脏病事件发作的风险降低近四分之三，并使冠状动脉重建需求率降低一半以上。 　 这些发现使 Procoralan® 成为能够在心绞痛患者中降低主要心血管疾病发病率的抗心绞痛制剂。波兰卡托维兹 Silesia医学院 的 Tendera 教授表示：“Procoralan®能够缓解心绞痛已是众所周知。这些新结果表明，它还能够预防心血管疾病。”  　这些引人注目的疗效结果来自对参与 BEAUTIFUL 调查的基线存在心绞痛患者进行的亚组分析。心绞痛是冠心病最常见的症状，可能会对患者的生活质量产生深远的影响，并严重影响预后情况。在这项分析中，Procoralan 使所有心绞痛患者的主要终点（心血管死亡、心肌梗死和心力衰竭的复合终点）降低了24%，其中所有终点均有所改善。致命和非致命性心肌梗死的风险降低了42%，对于心率大于或等于70次/分钟的心绞痛患者而言更加显著，在这些患者中，心肌梗死风险下降了73%。对冠状动脉重建术的需求也有所下降，在所有心绞痛患者中，这一需求降低了30%，而在心率大于或等于70次/分钟的患者中则降低了59%。 　 共有1507例心绞痛患者参与了此次 BEAUTIFUL 亚组分析，其中半数患者的心率大于70次/分钟。几乎所有患者都接受了旨在预防心血管疾病的传统治疗，其中约有90%的患者服用了β-受体阻滞剂。     之前公布的 BEAUTIFUL 调查结果已经表明，在10917位冠心病及相关左心室功能障碍患者中，Procoralan®可使心率大于70次/分钟的冠心病患者的致命和非致命性心脏病发病率降低36% (P=0.001)，并使对动脉再血管化的需求降低30% (P=0.016) (1) 。　　 　 超过半数的冠心病患者都存在心绞痛的症状，这可能会严重影响患者的预后情况。Procoralan®是20年来心绞痛治疗领域取得的最重要的成果之一。无论是单独服用 (2) 还是与β-受体阻滞药配合服用，Procoralan®都拥有很好的抗心绞痛和抗缺血疗效。在已经接受β-受体阻滞药治疗的心绞痛患者中，加服 Procoralan®可显著延长总的药效持续时间(3) 。BEAUTIFUL 执行委员会调查联合主席 K. Fox 教授评论说：“这些关于使用 Procoralan®帮助心绞痛患者预防心血管疾病的新结果进一步证实，Procoralan®是治疗心绞痛患者的一大进步。”这项研究由法国领先的独立制药公司 Servier 提供资助。 　 致编者 　 冠心病 (CAD) 　 冠心病也称缺血性心脏病，属于最常见的心脏病。冠心病是全球主要的致死病因，预计这一情况在未来20年内都不会发生改变。(4) 每年约有380万男性和340万女性死于冠心病，到2020年，预计全球将有1110万人死于该疾病(4)。 　 冠心病可能会潜藏多年，并以急性心脏事件的形式突发。虽然冠心病可能是一种悄无声息的疾病，但对于大多数患者而言，它通常是有症状反应的。它会导致心绞痛——如运动或其它因素诱发的胸痛，并可能导致心力衰竭，从而对生活质量造成巨大的影响。尽管临床治疗方式有所改进，但冠心病依然是一个全球性的健康问题，因此必须找到更有效的新预防疗法。 参考文献      (1). Fox K、Ford I、Steg PG 等。Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left ventricular dysfunction (Beautiful): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008, 372, 807-816.      (2). Tardif J-C、Ford I、Tendera M 等。Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J. 2005 ; 26 : 2529-36.      (3). Tardif JC、Ponikowski P、Kahan T；ASSOCIATE 调查人员。Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta blocker therapy: a 4 month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J. 2009;30:540-548.      (4) Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med. 2006 Nov;3:e442.      (5) 世界卫生组织。The global burden of disease: 2004 update。 详情参见：伊伐布雷定® (PROCORALAN ®)新适应症获批 欧洲药品监管局（EMEA）最近批准了Procoralan *（伊伐布雷定）的新适应症。 Procoralan现在可以用于那些即使接受了最佳剂量的β-受体阻滞剂，但病情仍未得到充分控制，心率高于每分钟60次的慢性稳定型心绞痛患者。 2005年10月EMEA批准Procoralan用于临床，治疗那些具有窦性心律，对β-受体阻滞剂不耐受或存在禁忌的稳定型心绞痛的患者。此后大量有关Procoralan临床疗效的新的研究被公布，其中，ASSOCIATE1和BEAUTIFUL2临床试验结果影响了其适应症的改变。 　   ASSOCIATE试验结果表明，针对889名患者，在阿替洛尔（每天50毫克口服剂量）的基础上，Procoralan在药物浓度低谷期时，对患者的所有运动耐量（ETT）参数都有额外益处。这项试验的结果具有特殊意义，因为为了充分控制患者的心绞痛发作，尽管联合疗法已被广泛用，但临床试验并未获得一致的结果。 加拿大蒙特利尔心脏研究所特里谢塔迪夫博士说，“从研究的规模，对指南建议的依从性，以及研究中不同时间段所有ETT指标有一致的明显改进等方面而言，ASSOCIATE试验可能是迄今为止在所有已发表的抗心绞痛联合疗法研究中最引人注目的一次治疗利益的展示”。 　  BEAUTIFUL研究是一项针对10917例冠心病伴左心室功能障碍患者（左心室射血分数<42％）的大型研究，研究中的患者接受了最佳的标准治疗，其中86.9％的患者接受了β-受体阻滞剂的治疗。对心绞痛患者的亚组分析表明，患者使用Procoralan后，其心血管事件、因心力衰竭而住院治疗和心血管死亡的发生风险更小（Procoralan 组12% ，对照组 15.5%,；P=0.05）。 　 Procoralan在这两大临床研究中显示了良好的耐受性。ASSOCIATE 和 BEAUTIFUL试验结果已经总结在新的产品特性的资料中。 　 曾参加了Procoralan数个临床试验的英国皇家布朗普顿医院的福克斯教授评论说，“我们已经证明了Procoralan对心绞痛患者的抗心绞痛疗效及可能预防心血管事件的疗效，这次其获准的与β-受体阻滞剂联合应用的新适应症将使我们能够更好地治疗那些大量的已接受β-受体阻滞剂但仍难以控制的稳定性冠心病患者。” 　法国领先的独立制药公司施维雅发布。