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优化联合用药方案-早期达标、持久控糖

2010-01-26 10:37:11 作者：新特药房来源：中国医学论坛报浏览次数：47 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 2009年6月，美国糖尿病学会（ADA）科学年会如期闭幕，两项研究（RECORD和BARI 2D）结果在会上揭晓引起了各国与会专家的普遍关注。2009年7月，葛兰素史克公司邀请国际权威糖尿病专家、2008/2009 ADA学术委 ...

关键字：早期达标、持久控糖

2009年6月，美国糖尿病学会（ADA）科学年会如期闭幕，两项研究（RECORD和BARI 2D）结果在会上揭晓引起了各国与会专家的普遍关注。2009年7月，葛兰素史克公司邀请国际权威糖尿病专家、2008/2009 ADA学术委员会主席、美国纽约州立大学莱博维茨（Lebovitz）教授及BARI 2D的研究者、英国伦敦皇家内科医师学会资深会员、英国伯明翰大学医学院史蒂文斯（Stevens）教授与数位国内知名专家齐聚巡回讲坛，就最近揭晓的大型临床研究结果分别在上海、北京、武汉、广州和天津与参会医生进行了深入交流。专家们一致强调，治疗2型糖尿病的关键在于早期积极干预及持久降糖，以获得更佳的血糖记忆效应，从而减少微血管及大血管并发症。同时，与会医生通过专家们对RECORD及BARI 2D研究的进一步解读认识到，对于合适的患者，罗格列酮或其与二甲双胍的复合制剂与二甲双胍及磺脲类比较同样不会增加心血管风险。

    联合用药的探索
    控制血糖是治疗糖尿病及预防并发症的根本。然而，中国2型糖尿病的控制现状还很不理想，依照国际糖尿病联盟（IDF）及2007年中国2型糖尿病防治指南提出的糖化血红蛋白（HbA1C）标准，2006年我国仅26.8%的患者血糖达标。因此，2型糖尿病的治疗任重而道远，探求一种优化的药物治疗方案是重中之重。
    目前各种常用降糖药的降糖机制不同，疗效各异。就疗效而言，新一代噻唑烷二酮类药物罗格列酮可显著改善胰岛素抵抗，延缓β细胞功能衰竭，并同时作用于多种导致高血糖发生的致病因素。糖尿病终点进展试验（ADOPT）及罗格列酮心血管预后评价及血糖调节研究（RECORD）均显示，罗格列酮的降糖疗效持续长达5年，明显优于二甲双胍和磺脲类，是目前唯一经大型研究证实的、降糖疗效最持久的口服降糖药。就指南推荐而言，二甲双胍是诸多指南推荐的一线治疗药物，它能提高肝脏胰岛素敏感性，抑制葡萄糖生成，并有减轻体重的独特益处。然而，二甲双胍的降糖疗效却不尽如人意。研究显示，应用二甲双胍半年至1年后血糖控制失效率为35%~50%。因此，为使患者血糖早期持久达标，联合用药时应遵循扬长避短的原则，早期联用不同作用机制的药物，从而实现血糖更快更持久的达标。

图1 罗格列酮联合二甲双胍的降糖疗效优于二甲双胍联合磺脲类
图2 与二甲双胍或磺脲类相比，罗格列酮不增加主要终点事件（心血管住院或死亡）风险

    图3 罗格列酮联合二甲双胍组低血糖患者比率最低

   联合用药的启示

   罗格列酮联合二甲双胍能持久控制血糖
   当前，二甲双胍联合罗格列酮的治疗方案备受关注，有越来越多的临床研究证实了这种联合方案的优越疗效。研究表明，对于初治的2型糖尿病患者，罗格列酮联合二甲双胍（文达敏）治疗32周后，HbA1C水平较基线降低2.3%，显著高于罗格列酮及二甲双胍单药治疗（分别下降1.6%和1.8%）。与其他联合用药方案相比，罗格列酮联合二甲双胍也显示出更好的疗效。
    RECORD研究显示，对于二甲双胍治疗后基线HbA1C为7.9%的患者，加用罗格列酮或磺脲类治疗并随访5年后，二甲双胍联合罗格列酮的降糖疗效更持久，HbA1C水平较基线降低0.28%，而二甲双胍联合磺脲类却使HbA1C较基线升高0.01%（P<0.0001）。可见，罗格列酮联合二甲双胍的降糖疗效明显优于二甲双胍联合磺脲类（图1）。近期研究证明，不良代谢记忆效应一旦形成常无法消除。罗格列酮联合二甲双胍治疗能持久控制血糖，具有预防及消除不良代谢记忆的优势。

   罗格列酮联合二甲双胍未出现心血管安全性问题
   药物安全性与疗效同样重要，会直接影响患者临床预后。RECORD研究证实，与二甲双胍或磺脲类相比，罗格列酮不增加心血管住院或死亡风险[风险比（HR）为0.99]，也不增加心血管死亡（HR为0.84）、心梗（HR为1.14）及卒中风险（HR为0.72）（图2）。

   罗格列酮联合二甲双胍低血糖少见，且不增加体重
   临床实践及研究均证实，降糖过程中低血糖的发生与预后密切相关，因此评价一项降糖方案的优劣必须兼顾低血糖发生率。在各类降糖药中，胰岛素和胰岛素促泌剂的低血糖风险较大，而胰岛素增敏剂罗格列酮的低血糖风险最小。
    RECORD研究在证实罗格列酮联合二甲双胍降糖疗效的同时，对于两药联用时低血糖发生风险也给出了充分的证据，即罗格列酮联合二甲双胍的低血糖发生率较二甲双胍联合磺脲类或罗格列酮联合磺脲类更低（图3）。由于很多患者在未察觉低血糖发生的情况下就出现了严重的后果，所以目前临床所见的低血糖发生数目可能远远大于统计数据，在起始用药阶段应考虑给予患者低血糖发生风险低的治疗方案，以减少院外用药的不良后果。
    此外，罗格列酮联合二甲双胍在治疗过程中不会增加体重，进一步保证了用药安全。
    亚剂量复方制剂有助于提高长期用药依从性
    罗格列酮联合二甲双胍能持久降糖，同时不增加心血管住院或死亡、心梗及卒中风险，且低血糖发生率低。但在临床实践中，由于患者服药种类多，服药方式不一，加之药物不良反应等因素，依从性难以保证，疗效无法完全实现。
    双药亚剂量复方制剂可减轻二甲双胍引起的胃肠道不适，减少总体服药次数，显著提高依从性，是一种简便易行的选择。

   其他亮点一览

    纵览整个巡回会亮点，不仅涉及最新循证证据的更新，更有对2型糖尿病优化联合治疗的思考，以及对罗格列酮安全性的重新评估与认识。讲者旁征博引，与会医生各抒己见，双方达到了广泛自由的交流与互动。
    对于罗格列酮增加骨折及心力衰竭危险的安全性问题，与会专家认为，虽然临床试验观察到患者（尤其是女性患者）应用罗格列酮后骨折风险有所增加，但这与临床实践并不相符。不仅在中国是这样，Stevens教授及Lebovitz教授在各自临床工作中也从未发现用药后骨折风险增加的现象，这可能与临床中多使用4 mg/d有关。同时，这也是目前医生正确选择药物理念的反映，即选择合适的患者给予合适的治疗。对于那些有骨折风险的患者，Lebovitz教授认为可以通过风险评估来确定其是否适合接受罗格列酮治疗；就心衰而言，更要遵循上述原则。他相信临床医生在心衰和具有心衰风险的患者中都会谨慎处方含罗格列酮的药物，在用药获益大于风险的情况下，应用罗格列酮联合利尿剂（如螺内酯）可对抗水钠潴留的风险，以获得更好的预后。
    随着循证证据的不断更新，医生对药物的认识也愈加全面而深入。2型糖尿病的治疗应更积极地使患者血糖达标及持久维持，并提高对低血糖反应及患者依从性的重视，就上述目标而言，应用罗格列酮联合二甲双胍的复方制剂是兼顾疗效及安全性的优选方案。