| 中国是脑卒中高发国,据卫生部统计,全国城乡居民中脑血管疾病死亡已跃居死因第二位。西洛他唑(培达)自1997年在中国上市以来一直应用于治疗外周动脉疾病。介绍了西洛他唑预防脑梗死复发的作用机制和临床应用经验。 一、西洛他唑有独特的作用机制 西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ(PDE Ⅲ)抑制剂,可抑制PDE活性和阻碍环磷酸腺苷(cAMP)降解及转化,具有抗血小板、保护内皮细胞、促进血管增生等药理学作用,可预防动脉粥样硬化和血栓形成及血管阻塞,同时还可抑制经由腺苷A1受体介导的强心作用。目前还没有临床试验证据显示西洛他唑有米力农样的致心律失常作用。 管理血小板 在用皮肤传导反应评估用药后的出血倾向和出血时间的研究发现,西洛他唑与对照组相比无明显差异,而阿司匹林有明显的出血倾向,说明西洛他唑并非单纯地发挥抗血小板作用。对比阿司匹林、西洛他唑和氯吡格雷对健康志愿者出血时间和出血量影响的研究显示,西洛他唑不影响出血时间和出血量,而阿司匹林和氯吡格雷均延长出血时间,氯吡格雷同时还可增加出血量。 管理内皮细胞 西洛他唑另外一个重要的作用机制是对内皮细胞的保护作用。西洛他唑可抑制人冠状动脉内皮细胞和平滑肌细胞对腺苷的摄取,而米力农无此作用。 西洛他唑可以刺激内皮细胞增生,抑制凋亡,减少黏附分子的表达(如VCAM-1),抑制细胞因子释放和起效(如MCP-1、PDGF和TNF-α),具有抗炎和抗动脉抗粥样硬化的作用。西洛他唑通过提高细胞内cAMP水平扩张血管,促进血管内皮恢复和血管增生,提高组织灌注。 西洛他唑还可抑制由脂多糖诱导的活性氧生成,对氧自由基引起的细胞损害有极为重要的保护作用。西洛他唑治疗后,氧自由基浓度呈药物浓度依赖性下降。检测DNA断裂发现,西洛他唑及其代谢产物可抑制脂多糖诱发的细胞凋亡。 保护神经元 西洛他唑对神经元的保护作用也是通过提高cAMP浓度实现的。西洛他唑可抑制炎症因子的释放和起效,清除氧自由基,减少DNA降解和抑制细胞凋亡。 在小鼠大脑中动脉闭塞模型中,口服西洛他唑对神经元有抗凋亡和组织保护作用,阿司匹林或氯吡格雷则无此作用。研究发现,西洛他唑可显著减少缺血区域梗死面积,减少病灶体积和减轻组织水肿。 二、预防脑梗死复发安全有效 糖尿病患者获益更大 一项纳入了89例糖尿病无症状脑梗死患者的研究结果显示,与安慰剂相比,西洛他唑可抑制糖尿病患者颈动脉内膜中膜增厚,预防糖尿病患者无症状脑梗死发作。 Shinohara教授还对既往的西洛他唑预防脑卒中研究(日本CSPS研究)进行亚组分析。结果显示,对照组中糖尿病患者卒中复发率明显高于无糖尿病患者(9.4%对4.7%,P=0.01)。西洛他唑组脑梗死复发的相对危险(RR)降低41.7%。在降低RR方面,西洛他唑能明显使腔隙性梗死患者(RR=43.4%,P=0.04)、糖尿病患者(RR=64.4%,P=0.008)或高血压患者(RR=58.0%,P=0.003)获益。 颅内小动脉疾病患者的较好选择 Kim教授报告,症状性颅内动脉狭窄(ICAS)患者卒中风险比非症状性患者高8倍。用阿司匹林治疗6个月后,29%的患者狭窄程度进展,15%逆转,56%稳定。研究者认为,对症状性颅内动脉狭窄患者,单独应用阿司匹林可能还不能获得满意疗效,尤其是对卒中高风险患者。 在韩国进行的多中心随机双盲TOSS1研究探讨了西洛他唑对ICAS进展的影响。研究纳入135例大脑中动脉M1段狭窄或基底动脉狭窄且有急性症状的患者(年龄为35~80岁)。治疗6个月后,MRA结果显示,在阿司匹林基础上加用西洛他唑(100 mg,2次/日),患者的斑块逆转率和斑块稳定率均比单用阿司匹林者高,斑块进展率则低于单用阿司匹林者。斑块逆转率比斑块进展率高2倍。该研究结果表明,在阿司匹林基础上加用西洛他唑的疗效优于单用阿司匹林(P=0.008)。 有微出血倾向的脑梗死患者从西洛他唑治疗中显著获益 黄一宁教授等在中国进行了一项前瞻性、多中心、随机、双盲研究,旨在评估西洛他唑与阿司匹林长期预防缺血性卒中复发的有效性和安全性。 研究共纳入6个月内曾出现缺血性卒中的720例患者。将患者随机分入西洛他唑组和阿司匹林组,各组360例患者,平均随访12~18月。主要终点事件为卒中的复发(缺血性卒中、出血性卒中或蛛网膜下腔出血)。 结果显示,西洛他唑组主要终点事件共有12例(11例复发和1例出血),阿司匹林组共有20例(15例复发,5例出血),两组的危险比为0.62(P=0.185)。症状性脑出血在西洛他唑组出现1例,在阿司匹林组出现4例,阿司匹林组脑出血事件显著多于西洛他唑组(P=0.034)。对两组终点事件的累计评估显示,西洛他唑疗效优于阿司匹林。在治疗180天时,西洛他唑组卒中复发率为2.67%,阿司匹林组为2.33%;治疗540天时,西洛他唑组卒中复发率为3.62%,阿司匹林组为6.41%。与阿司匹林组相比,西洛他唑组脑卒中复发的相对危险下降38.1%。 CASISP结论显示,与阿司匹林相比,西洛他唑可能更为安全有效,有多个微出血点的患者应慎重选择阿司匹林治疗,这部分患者可选用西洛他唑作为阿司匹林治疗的补充或替代药物。 另外,其他的临床研究还发现,西洛他唑有降脂作用,它可降低甘油三酯,升高高密度脂蛋白。 西洛他唑可联合其他抗血小板药物应用 MATCH 研究和CHARISMA研究分别提示,阿司匹林和氯吡格雷联合应用,在减少脑梗死、心肌梗死等心脑血管事件方面并不比单药使用效果好,反而增加出血风险。 与传统的抗血小板药物相比,西洛他唑有许多额外的细胞作用靶点。它不仅可以保护内皮细胞、抗凋亡、扩张血管和改善灌注,同时还可下调多种炎症因子。抗血小板药物(如阿司匹林)和血管活性药物/抗炎化合物(如西洛他唑)两种具有不同效应机制的药物联合使用,不会发生延长出血时间的协同效应,患者可因此获益。 TOSS1临床研究结果证实,联合应用西洛他唑和阿司匹林可有效抑制ICAS进展,不会增加出血风险。相关的临床研究也证实,无论是西洛他唑与阿司匹林联合治疗,还是西洛他唑与氯吡格雷联合治疗,其出血时间与单用阿司匹林或氯吡格雷相比都无明显增加,而阿司匹林与氯吡格雷联合应用,其出血时间与各药单用相比显著增加。研究提示,西洛他唑与阿司匹林或氯吡格雷联用,其安全性要好于阿司匹林与氯吡格雷联用。 总之,西洛他唑与传统的抗血小板药物不同,具有独特的作用机制,不仅可减少血小板聚集,还可保护内皮细胞和神经元。与同类药物相比,西洛他唑使合并糖尿病的脑梗死患者获益更大,它不仅可预防无症状脑梗死复发,还可有效改善糖尿病患者的外周动脉疾病。对有微出血风险的脑梗死患者,西洛他唑可能是更好的选择。 |
西洛他唑(培达)-预防脑梗死复发简介：
中国是脑卒中高发国,据卫生部统计,全国城乡居民中脑血管疾病死亡已跃居死因第二位。西洛他唑(培达)自1997年在中国上市以来一直应用于治疗外周动脉疾病。介绍了西洛他唑预防脑梗死复发的作用机制和临床应用 ... 关键字：西洛他唑(培达)
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