曲前列素治疗肺动脉高压的研究进展

    肺动脉高压是一大类由各种原因引起小肺动脉病变，以导致肺动脉压力升高和肺血管阻力增加，直至出现右心衰竭为特征的病理生理综合征。肺动脉高压患者的自然预后非常恶劣，治疗也十分棘手。前列环素（PGI2）是花生四烯酸的代谢产物，主要来源于血管内皮细胞，具有扩张血管和抗血小板聚集作用。已有研究证实肺动脉高压患者体内的PGI2水平降低（Christman BW，McPherson CD，Newman JH，et al.1992），其合成酶表达亦减少（Tuder RM，Cool CD，Geraci MW，et al.1999），此外肺小动脉内原位血栓形成也是引起肺动脉高压的重要病因之一（Fuster V，Steele PM，Edwards WD，et al.1984）。因此依前列醇作为首个人工合成的PGI2，在临床已被证实能有效改善肺动脉高压患者的临床症状和生存时间，被认为是治疗肺动脉高压的“金标准”。但因其血浆半衰期很短，仅3～5分钟，且不能口服给药，必须通过中心静脉连续输注，而这种给药方法存在诸多弊病，这也促使了对其替代物的开发和研究。

    曲前列素（treprostinil）是一种新型的三苯环PGI2类似物，其物理性质稳定，药理作用与内源性PGI2相似，可通过促进血管内皮细胞中cAMP的表达，抑制血管平滑肌细胞生长及血小板聚集来扩张肺动脉，减少肺血管平滑肌细胞的过度增殖，防止肺小动脉内原位血栓形成，进而降低肺动脉压力和肺血管阻力，增加心输出量，提高血氧饱和度，使临床症状得到显著改善甚至几乎消失。

    曲前列素具有皮下注射，静脉泵入和雾化吸入等多种给药方式，在肺动脉高压治疗方面具有很广泛的应用前景。但由于曲前列素尚未在中国上市，故下文中主要对其各种制剂在国际上的研究和应用进展进行介绍。

皮下注射

    曲前列素是最早也是目前唯一可进行皮下注射给药的肺动脉高压靶向治疗药物。持续皮下注射是通过一个连接有皮下导管的微泵完成的，这个泵类似于糖尿病患者常使用的胰岛素注射微泵。曲前列素通过皮下注射时半衰期约为80 min（Olschewski H，Rose F，Schermuly R，et al.2004），较长的半衰期也减少了突然中断治疗所可能导致的潜在危险。此外，曲前列素在理化性质方面的稳定性也保证其可在室温条件下用药。Simonneau等（Simonneau G，Barst RJ，Galie N，et al.2002）进行的一项关于曲前列素的随机双盲安慰剂对照的多中心临床试验对470位NYHA心功能分级2级及以上的患者进行了用药研究。入选患者包括特发性肺动脉高压、先天性体-肺循环分流性心脏病相关肺动脉高压、结缔组织病相关肺动脉高压这三大类肺动脉高压患者。研究结果显示，相比较安慰剂组患者，曲前列素治疗组患者在12周后的6分钟步行距离（6-minute walk distance，6MWD）显著提高(16 m)，其中在特发性肺动脉高压亚组中，6MWD提高了19 m（P =0.006）。此外，曲前列素还能改善患者的Borg呼吸困难指数、肺动脉高压的相关症状体征及血液动力学指标，且运动耐量改善最明显的患者也主要是那些能够耐受最大剂量药物的患者。注射部位的局部疼痛是长期使用该药的主要不良反应，有85%的患者会出现这种情况，在整个12周的试验过程中，由于注射部位疼痛而导致中断治疗的比例为8%，而且后续数据显示这种疼痛与药物剂量无明显关系。尽管存在这个局限，但一些由于严重并发症而无法持续静脉输入依前列醇肺动脉高压患者，仍可考虑使用皮下注射曲前列素来作为替代方法（Vachiery JL，Hill N，Zwicke D，et al.2002；Rubenfire M，McLaughlin VV，Allen RP，et al.2007）。

    一项开放的，平均随访时间超过26个月的研究中，特发性肺动脉高压或慢性血栓栓塞性肺高压患者接受皮下注射曲前列素的治疗后，其运动耐量和症状得到持续改善（Lang I，Gomez-Sanchez M，Kneussl M，et al.2006）。在另一项平均随访时间达到4年的长期临床研究中，有860例肺高压患者（多数为特发性肺动脉高压，其余为结缔组织病相关肺动脉高压，先天性体-肺分流性心脏病相关肺动脉高压，门脉高压相关性肺动脉高压，HIV感染相关性肺动脉高压和慢性血栓栓塞性肺高压）在常规治疗的基础上，联合使用皮下注射曲前列素。结果显示，199例(23%) 因各种不良事件中止治疗，136例(16%)死亡，117例(14%)因病情恶化中止治疗，29例(3%)自行退出，11例(1%)接受肺移植。其中共有97例患者(11%)将皮下注射曲前列素改为另一种可选择的前列腺环素类似物，105例患者(12%)联合应用波生坦，25例(3%)加用西地那非。这些患者总的1年和4年的生存率分别为87%和68%，而那些只接受皮下注射曲前列素的患者在随访期间，生存率与总的试验人群相似（1年和4年的生存率分别为为88%和70%）。对于可获得血流动力学基线数据的特发性肺动脉高压患者，1年和4年的生存率分别为91%，72%，比根据美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）登记数据计算的预测1年和4年生存率（69%和38%）有显著提高（Barst RJ，Galie N，Naeije R，et al.2006；D’Alonzo GE，Barst RJ，Ayres SM，et al.1991）。鉴于临床试验结果，皮下注射曲前列素在2002年已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗肺动脉高压，之后又在加拿大、以色列、澳大利亚等国获得批准，也已于2006年在欧洲得到批准。

静脉输入

    由于皮下注射曲前列素引起注射部位局部疼痛的情况相对常见，所以关于静脉输入曲前列素有效性和安全性研究也已经开展起来。鉴于曲前列素较长的半衰期及室温下的化学稳定性，它比静脉输入依前列醇拥有潜在的更好的风险-效益比。皮下注射与静脉输入曲前列素的生物等效性研究已在健康的志愿者中完成，结果发现两者的清除半衰期分别为4.6 h和4.4 h，分布半衰期都小于40 min（Laliberte K，Arneson C，Jeffs R，et al.2004）。一项在16名肺动脉高压患者中进行的为期12周的开放试验，患者接受静脉输入曲前列素治疗，结果6MWD平均增加89 m（Tapson VF，Gomberg-Maitland M，Mclaughlin VV，et al.2006）。有两项为期12周的开放试验也已对将患者静脉输入依前列醇转为静脉输入曲前列素可行性的研究（Gomberg-Maitland M，Tapson VF，Benza RL，et al.2005）。在其中第一项研究中，31位患者中有27位在24～48小时内成功替换为静脉输入曲前列素，与使用静脉输入伊前列醇相比较，这27位患者的6分钟步行试验距离、Naughton-Balke踏车试验时间、心功能分级、Borg呼吸困难评分无明显变化。然而，静脉输入曲前列素12周后患者在心脏指数、肺血管阻力这两项血流动力学指标上出现了轻微下降（Barst RJ，Galie N，Naeije R，et al.2006）。另一项临床研究也取得相似的结果，这也证明了在肺动脉高压患者中，将静脉输入伊前列醇换为静脉输入曲前列素具有可行性（Sitbon O，Manes A，Jais X，et al.2007）。有一项针对12名肺动脉高压患者为期12周的前瞻性开放研究表明，快静脉输注依前列醇转为静脉输注曲前列素是可具有可操作性的，且无不良事件发生，在12周内临床基线水平也无明显变化。然而，在该试验中曲前列素的使用剂量是伊前列醇的两倍以上（62 ±30 vs. 28±14 ng?kg-1?min-1），尽管12周内发生的不良反应较依前列醇为少，但在后续的临床治疗中仍会出现相关不良反应，因此长期静脉输注曲前列素的可行性尚不明了。此外，在使用静脉输注曲前列素治疗肺动脉高压患者中，发生革兰阴性菌血行感染病例数增加的问题也越来越收到重视。最近来自美国疾病控制和预防中心(CDC)的研究报告指出，使用静脉输注曲前列素的患者发生革兰阴性菌血行感染的比例要明显高于使用伊前列醇的患者（Centers for Disease Control and Prevention.2007）。上述结果并非表明静脉输入曲前列素的内在污染导致了感染事件的增加，而可能是由于两种药品制备和贮藏方法的不同、导管护理操作的差异或者两种制剂不同的抗感染特性引起。尽管如此，静脉输注曲前列素的临床疗效还是毋庸置疑的。在2004年，静脉输注曲前列素治疗肺动脉高压的适应证也在美国得到了批准。

雾化吸入

    曲前列素较好的理化稳定性使得它存在经雾化或口服给药的可能性。在一个试验模型中，通过雾化吸入给予曲前列素相比较同样剂量的静脉给药，取得了更好的肺血管扩张作用，而对体循环血管扩张作用则相对较小（Sandifer BL，Brigham KL，Lawrence EC，et al.2005）。在一项开放临床试验中，12名口服波生坦治疗效果不理想的患者在接受了为期12周的雾化吸入曲前列素（30～45 mg qid）治疗后，6MWD、心功能分级以及血流动力学指标都得到显著改善（Sitbon O，Manes A，Jais X，et al.2007）。TRIUMPH是一项为期12周的前瞻性的随机双盲安慰剂对照的多中心临床试验，旨在评价口服波生坦或者西地那非治疗效果欠佳的肺动脉高压患者在原有靶向治疗的基础上再联合应用雾化吸入曲前列素的有效性和安全性（Channick RN，Olschewski H，Seeger W，et al.2006）。研究结果显示，联合雾化吸入曲前列素治疗的患者相比较使用安慰剂的患者，12周后的6MWD在雾化吸入后平均增加20 m（P =0.000 6），而在雾化吸入前亦平均增加14 m（P <0.01）。

不良反应

    皮下注射曲前列素可能导致注射部位疼痛或红斑，且不同患者对如局部热敷或冷敷，使用止痛药或消炎药的反应也不尽相同。部分患者对口服非甾体抗炎药效果较好，另有患者每3天改变注射部位要比每天改变效果更好。由于曲前列素半衰期较长，如果导管移位或输液泵故障导致给药中断，一般不会产生严重的不良后果。使用曲前列素的其它不良反应与伊前列醇类似，但发生速度相对较慢，且通常较轻。在使用曲前列素6～18个月后，有30%～50%的患者会出现咀嚼时颚部疼痛；在使用5个月后，部分患者会出现腹泻，少数有颜面潮红、头痛、恶心、皮疹、水肿、瘙痒或低血压等不良反应（Vachiery JL，Hill N，Zwicke D，et al.2002；Lang I，Gomez-Sanchez M，Kneussl M，et al.2006）。

    综上所述，曲前列素作为一类较新的前列环素类似物，具有多种给药途径，其治疗肺动脉高压的疗效已在临床得到确认。随着更多关于曲前列素治疗肺动脉高压有效性和安全性研究的深入，相信能给肺动脉高压的治疗带来更多的选择和希望。

参考文献

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