雾化吸入伊洛前列素
治疗肺动脉高压的应用进展

同济大学附属上海市肺科医院肺循环科  何 晶 徐希奇 蒋 鑫 博士 荆志成 教授
    伊洛前列素（Iloprost）是人工合成的前列环素类似物，通过雾化吸入给药治疗肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）的疗效和安全性已得到国际上多项临床研究的证实。目前美国、澳大利亚和欧洲等国家和地区先后批准吸入用伊洛前列素治疗WHO肺高压心功能Ⅲ级或Ⅳ级肺动脉高压或慢性血栓栓塞性肺高压的适应证。我国于2006年批准吸入用伊洛前列素治疗中度原发性肺动脉高压的适应证。本文结合国内外有关吸入用伊洛前列素治疗肺动脉高压的文献报道进行综述，以期提高临床医师对该药物认识。

    药理机制 

    内源性前列环素在血管内皮细胞中合成，作用于内皮细胞和血管平滑肌细胞，激活腺苷酸环化酶，使平滑肌细胞内cAMP浓度升高，进而使血管扩张（Seregi A，Schobert A，Hertting G.1988；Leigh PJ，Cramp WA，MacDermot J.1984）。此外，有研究认为前列环素拮抗内皮素的生成和分泌，抑制血小板集聚，抑制细胞的移行和增殖（Vane JR，Botting RM.1995；Li RC，Cindrova-Davies T，Skepper JN.2004）。已有研究证实，PAH患者体内的血清前列环素水平显著低于正常人（Humbert M，Morrell NW，Archer SL，et al.2004；Christman BW，McPherson CD，Newman JH，et al.1992）。 

    第一个前列环素类似物依前列醇于1992年应用于临床，开创了肺动脉高压靶向治疗领域的新局面。但依前列醇在临床应用过程中存在下列主要问题：化学性质不稳定，半衰期短（<6分钟），常温、光照下无法保存，且必须经中心静脉连续注射，容易引起感染和血管阻塞等并发症，因而限制了其在临床上的广泛应用。伊洛前列素与前列环素的药理学特性相似，半衰期相对较长（Krause W，Krais T.1986），可在常温和一般光照下保存，通过雾化吸入即可给药，而无需静脉注射。

    药代动力学

    吸入5 μg伊洛前列素（吸入20 μg/2mL伊洛前列素溶液，约5 μg药物沉积入肺泡，此剂量是指肺泡内沉积的药物剂量，下文同），最大血药浓度为100～200 pg/mL，出现在吸入结束时。半衰期为5～25分钟（Olschewski H，Rohde B，Behr J，et al.2003）。估计吸入药物的绝对生物利用度约80%，血浆总蛋白结合率为60%，其中75%与白蛋白结合。伊洛前列素的主要代谢产物是tetranor-iloprost，通过尿液排出，未发现未经代谢的药物排泄。在动物实验中tetranor-iloprost无药理学活性。体外试验表明，静脉注射与吸入的代谢过程相似（Schermuly RT，Schulz A，Ghofrani HA.et al.2002）。

    对肺循环病理生理的影响

    伊洛前列素可对抗引起肺循环阻力上升的多种病因：血管收缩，血管重构，局部炎症及原位血栓形成（Olschewski H，Rose F，Grünig E，et al.2001；Schermuly RT，Kreisselmeier KP，Ghofrani HA，et al.2004）。伊洛前列素通过提高血管平滑肌细胞内cAMP水平来扩张小肺动脉。体外试验表明，伊洛前列素能抑制肺血管床重构和平滑肌细胞增殖。在缺氧环境下能拮抗炎性介质（如缓激肽，5-HT，组胺）引起的免疫反应，保护血管内皮完整，降低血管内皮通透性。此外，伊洛前列素还具有抑制白细胞活化和粘附的免疫调节功能（Gruner S，Becker K，Volk HD，et al.1987；Korbut R，Trabka-Janik E，Gryglewski RJ.1989；Mazzone A，Mazzucchelli I，Fossati G，et al.1996）。与前列环素相似，伊洛前列素通过抑制血小板激活而预防血栓形成（Kappa JR，Horn MK 3rd，Fisher CA，et al.1987；Shanberge JN，Kajiwara Y，Quattrociocchi-Longe T.1995）。

    雾化吸入装置及常用剂量

    雾化吸入是伊洛前列素的主要给药方式，这是直接作用于靶点的给药方法。吸入药物颗粒通过气道沉积于肺泡内，而肺泡内动脉紧密包裹在肺泡和末梢细支气管表面。沉积在肺泡内的药物会优先作用于微小肺动脉。在被血流稀释前，局部高浓度的伊洛前列素同时扩张毛细血管前括约肌和微动脉平滑肌细胞，改善微循环。而静脉注射给药无肺动脉选择性，局部血药浓度低。在严重肺纤维化或存在右向左分流时，小肺动脉的血药浓度明显下降，用核素标记，可见通气-灌注不匹配，而全身动脉血压下降和感染机率增加。因此雾化吸入伊洛前列素是首选的给药方式，特别是对门脉性肺动脉高压和存在肺内右向左分流的患者（Olschewski H，Walmrath D，Schermully R，et al.1996；Olschewski H，Ghofrani HA，Walmrath D，et al.1999）。

    伊洛前列素雾化颗粒的大小对疗效存在明显影响，直径2～5 μm的气溶胶颗粒易沉积于小气道和肺泡，大颗粒会吸附于上呼吸道，而小颗粒会随呼气排出。因此普通超声或氧驱动雾化器无法产生大小一致、精确的雾化颗粒，并且许多患者不知道吸入的药物的准确剂量，经常发生吸入过量或不足。在美国，适应性气雾传送装置（Adaptive Aerosol Delivery，AAD）是FDA认可的用于吸入伊洛前列素雾化吸入装置。AAD装置无论患者的年龄，体形和呼吸状态，均可产生精确、大小一致的雾化颗粒，减少药物的消耗，使药物的黏附性更强。当指定的给药剂量完成后，系统会自动关闭并提醒患者。而且，2.5 μg和5 μg剂量的控制盘是分开的，方便患者改变剂量而不会误操作（Nikander K，Arheden L，Denyer J，et al.2003；Nikander K，Denyer J，Smith N，et al.2001；Nikander K，Agertoft L，Pedersen S.2000）。但AAD系统在我国应用较少。

    伊洛前列素的初始吸入剂量应为2.5 μg/次，如果患者能很好的耐受，可增加到5.0 μg/次并维持此剂量。如果不能耐受，则将剂量维持在2.5 μg/次。在患者清醒时，依照个人的需要和耐受性每天吸入应不少于6次，最多每天9次（每次间隔应大于2小时）。前期评估试验中每日最大剂量45 μg（5 μg每次，一天9次）。大部分患者（>90%）不需要夜间吸入（Hsu HH，Rubin LJ.2005）。

    单药治疗研究

    在欧洲开展的一项关于吸入用伊洛前列素的大样本，双盲，安慰剂对照，多中心临床研究（Aerosol-ized Iloprost Randomized，AIR）已经成（Olschewski H，Simonneau G，Galie N，et?al.2002）。共入选203例NYHA心功能分级Ⅲ级和Ⅳ级的IPAH、家族性PAH、缔组织病相关PAH或不能手术的CTEPH患者。主要观察终点有：①6MWD（六分钟步行试验）至少上升10%。②心功能分级改善。③没有恶化。④没有死亡。在治疗组中有17%达到标准，对照组有4%达到（P =0.007）。治疗组中6MWD平均增加36.5 m（P =0.004），在IPAH患者中增加58.8 m。安慰剂组的血液动力学指标出现有意义的恶化，反之在治疗组，吸入前的值与基线相比无变化，而吸入后的值有明显改善。继续治疗3个月后，治疗组的无临床事件生存率显著高于安慰剂组，没有出现快速耐药现象。另有研究表明，吸入伊洛前列素能改善肺纤维化（Olschewski H，Ghofrani HA，Schmehl T，et al.2000），右心功能失代偿（Olschewski H，Ghofrani HA，Walmrath D，et al.1999）和HIV患者（Ghofrani HA，Friese G，Discher T，et al.2004）的血液动力学和运动能力。

    PAH患者吸入伊洛前列素的长期疗效至今尚无可靠研究报道。德国一项吸入用伊洛前列素长期治疗PAH的生存率研究（Opitz CF，Wensel R，Winkler J，et al.2005），结果1，2，3年的生存率分别为79%、70%、59%。但无临床事件生存率（如未实行移植，单一伊洛前列素治疗）只有53%、29%和20%。不过，在当时德国并没有批准伊洛前列素治疗PAH，经济问题可能使结果产生偏移。一项对儿童吸入伊洛前列素的小样本研究表明（Ivy DD，Doran AK，Smith KJ，et al.2008），治疗6个月后WHO功能分级改善的有35%，降低15%，50%没有变化。

    联合治疗研究

    国外已有一些小规模临床研究报道了伊洛前列素联合其他血管扩张剂治疗效果。Ghofrani HA等人入选14例持续吸入iloprost 18 ± 4个月的PAH患者（NYHA FC Ⅲ级4人，Ⅳ级10人），在患者均规律吸入iloprost（一天9次）的前提下连续3个月仍然出现临床恶化。在联合口服西地那非每天3次，每次5 mg或50 mg，3个月后6MWD显著增加（从256 ± 30 m～346 ± 26 m），联合治疗12个月后功能分级显著改善，大多数患者保持NYHA FC Ⅲ12个月，肺循环血管阻力指数下降（从2494 ± 256～1950 ± 128 dynes?s-1?cm-5?m-2；P = 0.036)，且未出现额外的不良事件（Ghofrani HA，Rose F，Schermuly RT，et al.2003）。一项对口服波生坦6周后未获得满意疗效的20例IPAH患者联合使用吸入伊洛前列素的研究表明（Hoeper MM，Taha N，Bekjarova A，et al.2003），联合治疗3个月以后6MWD显著增加（从46 ± 106 m～404 ± 101 m）。更大样本的联合治疗疗效和安全性研究正在进行中（www.clinicaltrials.gov）。

    在急性肺血管扩张试验中的应用

    急性肺血管扩张试验在肺动脉高压患者的治疗策略中起到关键作用，因为只有急性肺血管扩张试验阳性的患者才能考虑长期服用钙通道阻滞剂来进行治疗。目前在美国和欧洲发布的最新指南中，仅推荐使用吸入一氧化氮，静脉用依前列醇或腺苷来作为筛选阳性患者的标准药物（Badesch DB，Abman SH，Ahearn GS，et al.2004）。已有研究表明吸入伊洛前列素具有比吸入NO更强的肺血管扩张作用，而其半衰期亦相对较短，使用便捷，安全性和耐受性均较好，因此也具有成为筛选急性肺循环扩张试验阳性患者的理想药物的特性。近期的大型临床研究表明，在欧美各大心脏或肺循环疾病中心，吸入伊洛前列素已成为进行急性肺循环扩张试验的常用药物之一（Galiè N，Torbicki A，Barst R，et al.2004）。作者所在中心也研究了雾化吸入伊洛前列素在特发性肺动脉高压患者进行急性肺血管扩张试验中的作用，结果表明和其他指南中推荐的药物类似，雾化吸入伊洛前列素也能够安全高效的筛选出可长期服用钙通道阻滞剂来进行治疗的患者，相关结果将于近期发表。在我国，目前仅腺苷和伊洛前列素在临床上市，所以对于需要行急性肺循环扩张试验的肺动脉高压患者，可将伊洛前列素作为理想的筛选用药之一。

    不良反应

    Ⅲ期临床试验中，发生率>10%的不良反应有：血管扩张，头痛，牙关紧闭，潮红，恶心，腹泻。吸入时刺激气道引起的反应有：咳嗽，胸部不适和胸痛。其他较少见的反应为皮疹，低血压，晕厥，心悸，失眠，呕吐等。这些不良反应大多是暂时性和轻微的。使用伊洛前列素的患者中晕厥并不罕见，但与临床恶化无关（Olschewski H，Simonneau G，Galie N，et al.2002；Hoeper MM，Lee SH， Voswinckel R，et al.2006）。

    总结

    吸入用伊洛前列素是一种安全，有效治疗PAH的靶向药物。虽然其价格昂贵，且远期疗效需进一步证实，但由于起效快，短期疗效确切，不良反应发生率低，因而在急性肺血管扩张试验，抢救危重右心衰竭患者，PAH患者行外科手术保护，药物联合治疗中起着不可替代的作用。
（通讯作者：荆志成，jingzhicheng@gmail.com）

    提炼：

    伊洛前列素的初始吸入剂量应为2.5 μg/次，如果患者能很好的耐受，可增加到5.0 μg/次并维持此剂量。如果不能耐受，则将剂量维持在2.5 μg/次。

    急性肺血管扩张试验在肺动脉高压患者的治疗策略中起到关键作用，因为只有急性肺血管扩张试验阳性的患者才能考虑长期服用钙通道阻滞剂来进行治疗。目前在美国和欧洲发布的最新指南中，仅推荐使用吸入一氧化氮，静脉用依前列醇或腺苷来作为筛选阳性患者的标准药物。

参考文献

1.        Seregi A, Schobert A, Hertting G. The stable prostacyclin-analogue, iloprost, unlike prostanoids and leukotrienes, potently stimulates cyclic adenosine monophosphate synthesis of primary astroglial cell cultures. J Pharm Pharmacol. 1988;40(6):437-438.

2.        Leigh PJ, Cramp WA, MacDermot J. Identification of the prostacyclin receptor by radiation inactivation. J Biol Chem. 1984;259(20):12431-12436.

3.        Vane JR, Botting RM. Pharmacodynamic profile of prostacyclin. Am J Cardiol. 1995;75(3):3A-10A.

4.        Li RC, Cindrova-Davies T, Skepper JN. Prostacyclin induces apoptosis of vascular smooth muscle cells by a cAMP-mediated inhibition of extracellular signal-regulated kinase activity and can counteract the mitogenic activity of endothelin-1 or basic fibroblast growth factor. Circ Res. 2004;94(6):759-767.

5.        Humbert M, Morrell NW, Archer SL, et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004;43(12 Suppl S):13S-24S.

6.        Christman BW, McPherson CD, Newman JH, et al. An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N Engl J Med. 1992;327(2):70-75.

7.        Krause W, Krais T. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of theprostacyclin analogue iloprost in man. Eur J Clin Pharmacol 1986;30:61-86.

8.        Olschewski H, Rohde B, Behr J, et al. harmacodynamics and pharmacokinetics of inhaled iloprost, aerosolized by three different devices, in severe pulmonary hypertension. Chest. 2003;124(4):1294-1304.

9.        Schermuly RT, Schulz A, Ghofrani HA et al. Pharmacokinetics and metabolism of infused versus inhaled iloprost in isolated rabbit lungs. J Pharmacol Exp Ther. 2002;303(2):741-745.

10.    Krause W, Krais T. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of radio-labeled iloprost in elderly volunteers. Eur J Clin Pharmacol. 1987;32(6):597-605.

11.    Krause W, Hümpel M, Hoyer GA. Biotransformation of the stable prostacyclin analogue, iloprost, in the rat. Drug Metab Dispos. 1984;12(5):645-651.

12.    Olschewski H, Rose F, Grünig E, et al. Cellular pathophysiology and therapy of pulmonary hypertension. J Lab Clin Med. 2001;138(6):367-377.

13.    Schermuly RT, Kreisselmeier KP, Ghofrani HA, et al. Antiremodeling effects of iloprost and the dual-selective phosphodiesterase 3/4 inhibitor tolafentrine in chronic experimental pulmonary hypertension. Circ Res. 2004;94(8):1101-1108.

14.    Gruner S, Becker K, Volk HD, et al. Immunomodulatory effects of iloprost in vitro and in vivo comparison with various prostaglandins. Prog Clin Biol Res. 1987;242:345-350.

15.    Korbut R, Trabka-Janik E, Gryglewski RJ. Cytoprotection of human polymorphonuclear leukocytes by stimulators of adenylate and guanylate cyclases. Eur J Pharmacol. 1989;165(1):171-172.

16.    Mazzone A, Mazzucchelli I, Fossati G,et al. Iloprost effects on phagocytes in patients suffering from ischaemic diseases: in vivo evidence for down-regulation of alpha M beta 2 integrin. Eur J Clin Invest. 1996;26(10):860-866.

17.    Kappa JR, Horn MK 3rd, Fisher CA, et al. Efficacy of iloprost (ZK36374) versus aspirin in preventing heparin-induced platelet activation during cardiac operations. J Thorac Cardiovasc Surg. 1987;94(3):405-413.

18.    Shanberge JN, Kajiwara Y, Quattrociocchi-Longe T. Effect of aspirin and iloprost on adhesion of platelets to intact endothelium in vivo. J Lab Clin Med. 1995;125(1):096-101.

19.    Olschewski H, Walmrath D, Schermully R, et al. Aerosolized prostacyclin and iloprost in severe pulmonary hypertension. Ann Intern Med 1996;124:820-824.

20.    Olschewski H, Ghofrani HA, Walmrath D, et al. Inhaled prostacyclin and iloprost     in severe pulmonary hypertension secondary to lung fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:600-607.

21.    Nikander K, Arheden L, Denyer J, et al. Parents'' adherence with nebulizer treatment of their children when using an adaptive aerosol delivery (AAD) system. J Aerosol Med. 2003;16(3):273-281.

22.    Nikander K, Denyer J, Smith N, et al. Breathing patterns and aerosol delivery: impact of regular human patterns, and sine and square waveforms on rate of delivery. J Aerosol Med. 2001;14(3):327-333.

23.    Nikander K, Agertoft L, Pedersen S. Breath-synchronized nebulization diminishes the impact of patient-device interfaces (face mask or mouthpiece) on the inhaled mass of nebulized budesonide. J Asthma. 2000;37(5):451-459.

24.    Hsu HH, Rubin LJ. Iloprost inhalation solution for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Expert Opin Pharmacother. 2005;6(11):1921-1930.

25.    Olschewski H, Simonneau G, Galie N, et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002;347:322-329.

26.    Olschewski H, Ghofrani HA, Schmehl T, et al. Inhaled iloprost to treat severe pulmonary hypertension. An uncontrolled trial. German PPH Study Group. Ann Intern Med. 2000;132(6):435-443.

27.    Olschewski H, Ghofrani HA, Walmrath D, et al. Inhaled prostacyclin and iloprost in severe pulmonary hypertension secondary to lung fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(2):600-607.

28.    Ghofrani HA, Friese G, Discher T, et al. Inhaled iloprost is a potent acute pulmonary vasodilator in HIV-related severe pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2004;23(2):321-326.

29.    Opitz CF, Wensel R, Winkler J, et al. Clinical efficacy and survival with first-line inhaled iloprost therapy in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2005;26(18):1895-1902.

30.    Ivy DD, Doran AK, Smith KJ, et al. Short- and long-term effects of inhaled iloprost therapy in children with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2008;51(2):161-169.

31.    Ghofrani HA, Rose F, Schermuly RT, et al. Oral sildenafil as long-term adjunct therapy to inhaled iloprost in severe pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol2003;42:158-164.

32.    Hoeper MM, Taha N, Bekjarova A, et al. Bosen-tan treatment in patients with primary pulmonary hypertension receiving nonparenteral prostanoids. Eur Respir J 2003;22:330-334.

33.    National Institutes of Health. A study to evaluate the safety and pilot efficacy of iloprost inhaled solution as add-on therapy with bosentan in subjects with pulmonary arterial hypertension. www.clinicaltrials.gov (accessed 2004 Aug 24)

34.    Badesch DB, Abman SH, Ahearn GS, et al. American College of Chest Physicians. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2004;126: 35S-62S.

35.    Galiè N, Torbicki A, Barst R, et al. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension: the Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2004; 25: 2243–2278.

36.    Hoeper MM, Lee SH, Voswinckel R, et al. Complications of right heart catheterization procedures in patients with pulmonary hypertension in experienced centers. J Am Coll Cardiol. 2006;48:2546–2552